[发明专利]一种乐伐替尼的合成方法

权利要求书

1.一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺加入反应溶剂中在碱性条件下进行取代反应，得到4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；

2)将4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在有机溶剂中碱解得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；

3)将4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与叠氮磷酸二苯酯和有机碱发生Curtius重排反应，接着加入环丙胺，一锅法得到乐伐替尼。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:0.5-1.5:0.5-1.5。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中反应溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:1.5-3.0；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与有机溶剂的重量比1:5-10。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中的一种。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.0-1.2:1.0-1.2。