[发明专利]β2-微球蛋白或其抑制剂的制药用途

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及β2‑微球蛋白或其抑制剂的制药用途。具体地，本发明涉及β2‑微球蛋白或其抑制剂在制备治疗和/或预防唐氏综合征或阿尔茨海默病的药物中的用途。β2‑微球蛋白可作为防治唐氏综合征或阿尔茨海默病的有效药物靶点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及β2-微球蛋白或其抑制剂的制药用途。

背景技术

唐氏综合征(Down’s Syndrome,DS)，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因，患者表现出发育迟缓、学习障碍等，每800个新生儿中约有一个罹患DS。唐氏综合征致病原因是由于唐氏患者的细胞中多了一条或者部分21号染色体，从而干扰了细胞的正常生理功能。唐氏患者表现出多种疾病症状，包括智力障碍、语言延迟、免疫和内分泌系统异常，以及骨骼、心脏和消化系统的缺陷。21-三体导致的发育迟缓和智力障碍是影响唐氏患儿生活质量的一个重要原因，随着年龄的增长，学龄期唐氏患儿的认知问题会更加突出。此外，所有唐氏患者在40岁后均会发展出类似阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的神经病理特征，其中60％的患者在65岁会表现出明显的AD样痴呆症状。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是发生于老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，临床上以进行性记忆丧失、认知障碍及行为异常为特征，典型的病理学特征为由淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)形成的淀粉样斑块(Amyloid plaque)和由高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)。随着社会人口老龄化加剧，AD患病率呈逐渐上升趋势：在年龄为65-74岁的人群中，AD的发病率约为5％，而在85岁以上的人群中，AD的发病率约为50％。目前中国60岁以上人群的痴呆症总体患病率约为5.3％，60岁以上痴呆症患者总数约为1000-1500万人，其中60％为阿尔茨海默病，AD给患者本身和家庭带来了很大的痛苦和经济负担，也给经济社会发展带来了巨大的挑战。

常规应用于其它神经退行性疾病例如帕金森病等的药物对阿尔茨海默病和唐氏综合征无效。因此，目前对于阿尔茨海默病和唐氏综合征非常缺乏具有治疗、预防或缓解作用的药物。

β2-微球蛋白(β2-microglobulin，B2M)是主要组织相容性复合体I(Majorhistocompatibility complex I，MHCI)的组成亚基，由人的15号染色体基因编码，包含119个氨基酸。此外，B2M也可以游离形式而非MHCI复合体的形式存在，随着MHCI在细胞膜表面不断的内吞循环，B2M可从细胞膜表面脱落进入血液系统。然而，在一些病理因素作用下，B2M会发生聚集、沉积。B2M淀粉样沉积主要存在于骨关节区域，并最终导致严重的关节炎、骨折及腕管综合征。另外，在很多疾病状态下，血清和血浆中B2M的含量均有增加，并且越来越多的证据表明它是许多传染性、自身免疫性和肿瘤性中枢神经系统(Central nervoussystem，CNS)疾病中有用的炎症生物标志物。

老年人和衰老小鼠血浆中B2M水平显著升高，脑立体定位注射B2M会抑制神经元再生并损伤小鼠认知功能，而B2m缺失可以促进神经元再生、逆转衰老相关的认知功能缺陷。此外，唐氏患者血浆中B2M水平显著升高。然而，外周血中升高的B2M是否参与调控唐氏的认知障碍则未见研究报道。

因此，尚需要开发新的防治唐氏综合征或阿尔茨海默病的技术手段。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，B2M在DS与AD发生发展过程中的作用，发现靶向B2M的药物(例如，反义寡核苷酸、抗体、RNAi等)具有作为防治AD或DS特别是AD或DS所致认知损伤的药物的潜力。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及选自如下的(1)－(6)项中的任意一项在制备治疗和/或预防唐氏综合征或阿尔茨海默病特别是AD或DS所致认知损伤的药物中的用途：

(1)β2-微球蛋白；