[发明专利]白细胞介素-6为靶的二氧六环-四氢咔啉-3-甲酰氨基酸及制备和应用

说明书

本发明公开了下式的3S‑1‑(1,1‑二甲基‑1,3‑二氧六环螺基)‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑AA(AA为L‑天冬氨酸残基和L‑谷氨酸残基),公开了它们选择性进入白细胞介素‑6活性口袋的特征,公开了它们的抗动脉血栓活性及抗炎活性。因而本发明公开了它们在制备抗动脉血栓药物及抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-AA, 涉及它们选择性进入白细胞介素-6活性口袋的特征,涉及它们的抗动脉血栓活性及抗炎活性。因而本发明涉及它们在制备抗动脉血栓药物及抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

心血管疾病属于多发病和常见病,发病的病程较长,病情进展迅速,有较高的致死率和致残率。动脉血栓与心血管疾病的发病有重要关联。血栓形成之后血管腔会变得狭窄,从而导致血管阻塞,进而导致心肌坏死,缺氧和缺血和形成动脉粥样硬化。炎症可对机体造成损伤并导致各种系统疾病。在心血管疾病中,炎症是导致动脉粥样硬化的重要病因。这样一来,动脉血栓和炎症共同参与心血管疾病的发病。也就是说,发明具有抗动脉血栓和抗炎双重作用的药物对于治疗心血管疾病至关重要。

P-选择素,肿瘤坏死因子-α,糖蛋白ⅡαⅢβ和白细胞介素-6是抗动脉血栓和抗炎双重作用药物的重要受体。只有那些能够进入它们活性口袋的化合物才有可能降低这些受体的血浆浓度或者下调它们的表达。在分析了P-选择素,肿瘤坏死因子-α,糖蛋白ⅡαⅢβ和白细胞介素-6的活性口袋的形态之后,发明人设计了3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-AA,式中AA代表人体常见的氨基酸残基。利用分子对接技术发明人将 3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-AA分别与P-选择素,肿瘤坏死因子-α,糖蛋白ⅡαⅢβ和白细胞介素-6对接。结果表明,3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-AA(AA为L-天冬氨酸残基和L-谷氨酸残基)选择性地进入白细胞介素-6的活性口袋。说明书附图2是这两个化合物和白细胞介素-6活性口袋的对接状况及对接打分图。从该图可以看出,白细胞介素-6的活性口袋很适合这两个化合物。与白细胞介素-6不同,这两个化合物不能方便地进入P-选择素,肿瘤坏死因子-α和糖蛋白ⅡαⅢβ的活性口袋。根据这些理论研究,本发明完成了后面的实验研究。

发明内容

本发明的第一个内容是确认下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢 -β-咔啉-3-甲酰-AA为新化合物,AA为L-赖氨酰基和L-精氨酰基。

本发明的第二个内容是提供3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉 -3-甲酰-AA(AA的定义同上)的制备方法,该方法包括:

1)制备3S-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

2)制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

3)制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

4)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂液相合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-AA-苄酯；

5)制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸。

本发明的第三个内容是评价3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉 -3-甲酰-AA的抗动脉血栓活性。