[发明专利]脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂

说明书

本发明属于基因治疗技术领域，具体涉及一系列脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明提供的具有式(I)结构的化合物，可与其它脂质化合物共同制备脂质载体，展现出pH响应性，对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率；而且，可通过选用不同结构的脂质化合物作为脂质载体来调节核酸药物在不同器官的富集情况，具有良好的市场应用前景。

技术领域

本发明属于基因治疗技术领域，具体涉及一种脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。

背景技术

基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。

脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式地增长；特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech辉瑞针对COVID-19的新冠病毒疫苗，这两种疫苗均是采用LNP技术递送mRNA药物，从而实现了对COVID-19病毒的预防。

LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质的选择对LNP的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率以及细胞毒性等。

有鉴于此，开发出一种可作为阳离子脂质的新型化合物将具有重要的意义。

发明内容

发明要解决的问题

本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可通过选用不同结构的脂质化合物作为脂质载体来调节核酸药物在不同器官的富集情况。

本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。

本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。

本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。

用于解决问题的方案

第一方面

本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，

其中：

每个A和B各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR^aC(＝O)-、-C(＝O)NR^a-、-NR^aOC(＝O)-、-OC(＝O)NR^a-、-NR^aOC(＝O)NR^a-、-NR^aC(＝O)NR^a-或-NR^aC(＝O)O-中的一种或多种；