[发明专利]一种制备3-羟基-4-氯丁酸乙酯的方法

说明书

本发明公开了一种制备3‑羟基‑4‑氯丁酸乙酯的方法。以4‑氯乙酰乙酸乙酯为原料、甲醇为溶剂、硼氢化钠为还原剂进行反应；反应结束后浓缩甲醇回收利用；剩余物加入甲醇，通入氯化氢气体至pH=2～3过滤除盐，氯化氢‑甲醇体系回收利用；剩余物减压蒸馏，得到3‑羟基‑4‑氯丁酸乙酯。本发明硼氢化钠用量少，没有副产物峰出现，收率达83‑87％；甲醇和氯化氢‑甲醇两个溶剂体系单独回收利用，避免了低沸点溶剂的使用；是一种低成本、高收率且环保的合成工艺，可用于工业大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种制备3-羟基-4-氯丁酸乙酯的方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

3-羟基-4-氯丁酸乙酯是一种重要的有机合成中间体，现有技术中其公开的制备方法主要有微生物还原法和化学还原法，其中化学还原法是目前适合工业化大规模生产的方法。化学还原是用硼氢化钠做还原剂，将4-氯乙酰乙酸乙酯中的羰基进行还原，还原所用的溶剂为乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，4-氯乙酰乙酸乙酯和硼氢化钠的物质的量比为0.27-1.10，还原反应结束后加入的酸为乙醇、醋酸或盐酸，最后需要加入二氯甲烷或乙醚进行萃取得到3-羟基-4-氯丁酸乙酯，上述现有制备方法存在的主要问题是4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率低、低沸点溶剂大量使用、溶剂不能回收，造成生产成本高，还存在环境污染问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备3-羟基-4-氯丁酸乙酯的方法，避免了低沸点溶剂的使用，溶剂可回收利用，工艺简单，减少了环境污染。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

（1）以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料、甲醇为溶剂、硼氢化钠为还原剂进行反应；其中，4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠的物质的量的比为1:（0.23～0.25）；硼氢化钠的加料方式为硼氢化钠分5次平均加入，加入第一次硼氢化钠后反应液温度上升，当温度降至-3～0℃时，加入第二硼氢化钠，以此类推，直至加完，期间TLC监控反应，加完之后继续反应至原料消失；反应温度为-5～0℃，反应时间是1～1.5 h，通过监控至4-氯乙酰乙酸乙酯消失；

（2）将反应后的反应液减压浓缩，甲醇回收使用；

（3）浓缩后的反应液中加入甲醇，通入氯化氢气体至pH=2～3，过滤除掉盐；

（4）将除掉盐的反应液浓缩，得到氯化氢-甲醇体系，回收使用；

（5）将剩余反应液减压蒸馏，得到3-羟基-4-氯丁酸乙酯。 本发明中，控制4-氯乙酰乙酸乙酯和硼氢化钠的物质的量的比为1:0.23～0.25，如果硼氢化钠超过0.25，在液相监控中可看到在产物附近出现一个明显的副产物峰。现有技术中硼氢化钠的用量为0.27～1.10，副产物峰随着硼氢化钠用量的增加明显增加，是造成产品收率低的主要原因。

本发明所用的溶剂为甲醇，现有技术中所用的溶剂为乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃，采用现有技术中的溶剂，硼氢化钠的用量即使不超过0.25，产物附近的副产物峰仍然很明显。

本发明取得的有益效果是：本发明硼氢化钠用量少，没有副产物峰出现，甲醇和氯化氢-甲醇两个溶剂体系单独回收利用，避免了低沸点溶剂的使用，降低了成本，提高了收率，减少了排放污染，是一种符合环保要求的合成工艺，可用于工业大规模生产。

附图说明

图1为本发明制备的3-羟基-4-氯丁酸乙酯的¹H NMR图。

图2为本发明制备的3-羟基-4-氯丁酸乙酯的¹³C NMR图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明。

实施例1