[发明专利]一锅法制备片螺素结构化合物吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一锅法制备片螺素结构化合物吡咯并[2,1‑a]异喹啉类生物碱的方法。本发明是以四氢异喹啉衍生物与(Z)‑5‑苯基戊‑2‑烯‑4‑炔醛衍生物为原料，在三氟乙酸催化下加热至100℃‑130℃，反应5小时，一步法得到1‑苯基‑5,6‑二氢吡咯并[2,1‑a]异喹啉类生物碱。本发明的优点在于反应条件简单，底物有较高普适性，能很好地转化为目标化合物，而且不需要额外使用氧化剂，该类化合物在氘代氯仿条件下需避光保存。这些化合物对治疗不育药物合成提供了较为简单的方法，并且该骨架具有对体外肿瘤细胞有效的细胞毒性活性。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一锅法制备片螺素结构化合物吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱的方法。

背景技术

吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱是海洋多环片螺素生物碱的核心骨架，是一类具有独特生物活性的氮桥杂环分子[1.Fan,H.；Peng,J.；Hamann,M.T.；Hu,J.-F.Chem.Rev.2008,108,264-287.2.Fukuda,T.；Ishibashi,F.；Iwao,M.Heterocycles2011,83,491-529.]。片螺素D(结构如下式所示)是片螺素系列化合物中活性最强的，能够抑制拓扑异构酶I，对一系列癌细胞有很强的细胞毒性，影响细胞周期，引导细胞凋亡。[(a)Marco,E.；Laine,W.；Tardy,C.；Lansiaux,A.；Iwao,M.；Ishibashi,F.；Bailly,C.；Gago,F.J.Med.Chem.2005,48,3796-3807.(c)Aubry,A.；Pan,X.-S.；Fisher,L.M.；Jarlier,V.；Cambau,E.Antimicrob.Agents Chemother.2004,48,1281-1288.]。

目前合成吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱有2种方法，一种是以吡咯(环为中心，在相应位置上引入取代基，但是这种方法的缺陷是步骤较多，总收率不高(Handy,S.T.；Zhang,Y.；Bregman,H.J.Org.Chem.2004,69,2362-2366)。另一类是合成中心吡咯环，这类方法最常用的是1,3偶极环化反应；钯催化下含炔烃的氨基香豆素的分子内环化反应(1,Wang,L.；Ma,T.；Qiao,M.；Wu,Q.；Shi,D.；Xiao,W.Synthesis 2019,51,522-529.2.Vyasamudri,S.；Yang,D.-Y.J.Org.Chem.2019,84,3662-3670.)。但是这些方法通常存在着以下一种或多种缺陷，需要使用过氧化物或者氧气，官能团容忍性不高，合成的化合物种类受限。因此开发一条简单高效的合成吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱的新方法具有重要意义。

发明内容

制备片螺素结构化合物吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱的方法为，以四氢异喹啉衍生物与(Z)-5-苯基戊-2-烯-4-炔醛衍生物为原料，在溶剂条件下，三氟乙酸催化下加热至100℃-130℃，搅拌反应5小时，一步法即可得到吡咯并[2,1-a]异喹啉类生物碱。

其中，溶剂可以是二氯甲烷、二甲基亚砜、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷。

原料(Z)-5-苯基戊-2-烯-4-炔醛衍生物与四氢异喹啉衍生物的摩尔比为1:1-1:3。

三氟乙酸与(Z)-2-甲基-5-苯基戊-2-烯-4-炔醛衍生物的摩尔比为1-2：1。

原料(Z)-5-苯基戊-2-烯-4-炔醛衍生物的结构如下式所示，

其中，R¹基团是R¹＝H,4-F,4-Cl，4-Br，4-CH₃,4-nBu，4-OMe，4-Ph，3-OMe，3-Br，都能顺利反应得到相应的吡咯并[2,1-a]异喹啉类类生物碱衍生物。