[发明专利]一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑硝基嘧啶的制备方法，其包括如下步骤：(1)使2‑氨基‑6‑羟基‑4[1H]‑嘧啶酮经氯化反应生成2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶；(2)使2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶与硝化试剂在酸或酸酐中反应，生成2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑硝基嘧啶；其中，硝化试剂为浓硝酸，浓硝酸为质量分数为55％‑85％的硝酸水溶液，酸为浓硫酸，浓硫酸为质量分数为70％‑98.5％的硫酸水溶液，酸酐为三氟乙酸酐和/或醋酸酐，该方法不仅步骤少，而且收率高、纯度好，使得成本低、操作工艺简单，适于工业化应用。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法。

背景技术

2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶是DNA修复蛋白甲基鸟嘌呤甲基转移酶的失活剂的重要合成中间体(TetrahedronLetters50(2009),6022-6024)。目前合成该化合物的方法基本上只有一种：2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮经氯化、硝化、乙酰化、再氯化和脱乙酰化合成最终的目标产物(The Journal of Organic Chemistry,40(1975),3141-3142)。然而该合成路线步骤较多(经历了两步氯化以及保护和脱保护的过程)，且产率低(总收率仅为31％左右)；

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的方法，该方法不仅步骤少，而且收率高、纯度好，使得成本低、操作工艺简单，适于工业化应用。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法，所述2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶如下式(1)所示：所述制备方法包括如下步骤：

(1)使式(3)所示化合物(2-氨基-6-羟基-4[1H]-嘧啶酮)经氯化反应生成式(2)所示化合物(2-氨基-4,6-二氯嘧啶)；

(2)使式(2)所示化合物与硝化试剂在酸或酸酐中反应，生成式(1)所示的2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶；其中，所述硝化试剂为浓硝酸，所述浓硝酸为质量分数为55％-85％的硝酸水溶液，所述酸为浓硫酸，所述浓硫酸为质量分数为70％-98.5％的硫酸水溶液，所述酸酐为三氟乙酸酐和/或醋酸酐；

根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，使式(3)所示化合物与三氯氧磷在N,N-二甲基苯胺存在下进行氯化反应。

根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，使所述氯化反应在50-70℃下进行。

根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述式(3)所示化合物、所述三氯氧磷和所述N,N-二甲基苯胺的投料摩尔比为1∶3.1-4.0∶2.0-2.5。

根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(2)中，当所述反应在浓硫酸中进行时，所述反应的反应温度为0-10℃。

根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(2)中，当所述反应在三氟乙酸酐中进行时，所述反应的反应温度为20-30℃。

根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(2)中，当所述反应在醋酸酐中进行时，所述反应的反应温度为40-50℃。

根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述式(2)所示化合物与所述硝化试剂的投料摩尔比为1∶2-4。

根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述反应过程中，每添加1mmol式(2)所示化合物，相应添加1.0-2.0mL酸或酸酐。