[发明专利]一种降解靶蛋白的双功能化合物及其用途

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体而言本发明提供一种降解靶向蛋白的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。该化合物结构包括3个功能性部分：LGP‑LK‑LGE，其中LGP为连接靶蛋白的配体，LGE为连接E3泛素连接酶的配体，LK为连结以上两种配体的桥链。该类化合物通过降解抑制特定的靶向蛋白，特别是与肿瘤相关的激酶而阻止肿瘤细胞生长复制，进而起到治疗肿瘤相关疾病的作用。本发明利用改进了的E3泛素连接酶的配体，提高了其对肿瘤细胞生长的抑制作用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体而言本发明提供一种降解靶蛋白的双功能化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。该化合物结构包括3个功能性部分：LGP-LK-LGE，其中LGP为连接靶蛋白的配体，LGE为连接E3泛素连接酶的配体，LK为连结以上两种配体的桥链。该类化合物通过降解抑制特定的靶向蛋白，特别是与肿瘤相关的激酶而阻止肿瘤细胞生长复制，进而起到治疗肿瘤相关疾病的作用。本发明利用改进了的E3泛素连接酶的配体，提高了其对肿瘤细胞生长的抑制作用。

背景技术

在真核生物细胞内主要存在着两种蛋白降解途径，其中泛素-蛋白酶体途径是一种高效、特异的蛋白质负向调节方式，该途径可以降解细胞内80％～90％泛素化的蛋白。这种泛素化的蛋白质降解对于维持细胞中各种蛋白质的水平具有极其重要的作用，涉及了调节细胞周期、增殖、凋亡、转移、基因表达、信号传递等几乎一切生命活动。泛素蛋白是普遍存在于真核细胞内高度保守的蛋白，由76个氨基酸组成。泛素化的蛋白质可以被输送到26S蛋白酶体上或者进入溶酶体(lysosome)消化降解。蛋白质的泛素化过程是在泛素激活酶(Ubiquitin activating enzyme)E1、泛素结合酶(Ubiquitin conjugating enzyme)E2和E3泛素连接酶(Ubiquitin ligase)的协同作用下进行。首先，泛素通过其C末端甘氨酸上的羧基和泛素活化酶E1上的必需半胱氨酸巯基形成高能硫酯键而连接到E1上，成为活化状态的泛素；其次，活化的泛素从泛素活化酶E1转移到泛素结合酶E2上；最后，在E3泛素连接酶的作用下，将连接在泛素结合酶E2上的泛素分子通过异构肽键的共价连接方式连接到底物蛋白上。底物蛋白被泛素化后,在蛋白酶体中被降解。E3泛素连接酶对底物蛋白特异的识别能力,决定了泛素介导的蛋白降解具有特异性

蛋白降解靶向嵌合体PROTAC(Proteolytic Targeting Chimera)技术利用了胞内的泛素-蛋白酶体系统降解特定的蛋白。这种杂合小分子化合物利用了可以结合靶向蛋白的小分子配体，通过桥链片段连接和E3泛素连接酶的配体，构成一个双功能化合物。通过优化桥链的大小和其他理化性质，促使PROTAC分子两端的配体同时结合于靶蛋白与E3泛素连接酶，形成靶蛋白-PROTACs-E3连结酶三元复合物，进而使靶蛋白泛素化并被蛋白酶体系统降解。PROTAC技术具有可用于难成药蛋白降解、降解效力强以及在低浓度时即可保持催化降解作用等优势。同时，由于这一技术的蛋白降解模式为反复迭代，在靶蛋白突变等情况下相比传统的药物有更好的耐受性。PROTAC的技术难点在于靶蛋白配体，E3泛素连接酶配体的连接的构象和位点，桥链的长度和组成的修饰以及浓度等都会对三元复合物的形成及其稳定性产生影响，因此调控起来更具挑战性。