[发明专利]一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法。其组成包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班70‑100份，低取代羟丙纤维素70份～200份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～210份，羟丙纤维素5‑12份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～8份，硬脂酸镁2‑4份，与现有技术相比，不仅能搞显著提高甲苯磺酸艾多沙班的溶出速率，显著提高片剂之间的溶出均匀性，尤其是在中性溶液中的溶出均匀性；同时，工艺控制更加简单。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法。

背景技术

甲苯磺酸艾多沙班(又称依度沙班、甲苯磺酸依度沙班)，英文名：EdoxabanTosilate Hydrate，化学名称为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-酰胺)环己基]草酰胺对甲苯磺酸盐一水合物。美国化学文摘登记号CAS：480449-71-6，其结构式如下式所示：

甲苯磺酸艾多沙班片(商品名：里先安)是日本第一三共制药株式会社研制的小分子口服抗凝药。其活性成分艾多沙班(Edoxaban)能直接抑制凝血因子Xa，临床结果显示，对全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者有良好的治疗益处。

2010年3月，第一三共递交了里先安(LIXIANA)用于静脉血栓栓塞适应症的上市申请，12月，公司公开了最新III期临床试验(StarsJ-V)的正面结果，发现艾多沙班能预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞事件，且有效性优于依诺肝素。

2011年04月22日，日本厚生省批准了第一三共的甲苯磺酸艾多沙班片上市，商品名为リクシアナ(LIXIANA)，规格：15mg、30mg，随后在2014年07月上市了60mg规格。并且，于2015年01月获得FDA批准在美国上市，商品名为SAVAYSA，规格：15mg、30mg、60mg。2015年06月在欧洲上市，商品名为Lixiana，规格：15mg、30mg、60mg。

艾多沙班是一种碱性化合物，其在酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)中溶解度下降。艾多沙班在中性条件的介质中溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。

截止至2021年02月，在我国关于甲苯磺酸艾多沙班片的专利共有6篇，其中已授权4篇(申请号分别为201180014524.0、201280038813.9、201410468293.6、201810636374.0)，另外还有处于实质审查状态的2篇(申请号分别为201611119799.1、201810104553.X)。其中，申请号为201180014524.0、201280038813.9、201410468293.6的专利专利权人均为第一三共株式会社。

对上述专利申请的技术方案分析如下：

申请号201180014524.0的专利，提到在含有艾多沙班或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的颗粒的制备中，在造粒期间保持颗粒最大含水量为10％以下，可显著改善艾多沙班或其药学上可接受的盐或其溶剂合物从含有该颗粒的药用组合物中的溶出率，还可改善片剂之间的溶出差异。

申请号201280038813.9的专利，提到艾多沙班在暴露于pH高于中性区域的水溶液后，这种制剂形成凝胶样结构，导致制剂中含有的药物延迟溶出。而向包含艾多沙班或其药理学上可接受的盐、或其溶剂合物的固体制剂添加酸组分防止形成这种凝胶样结构，由此改善艾多沙班或其药理学上可接受的盐、或其溶剂合物从该制剂中的溶出特性。