[发明专利]一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种新型二氢卟吩e₄衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用，所述二氢卟吩e₄衍生物包括结构如通式I及该结构通式I所含光学异构体；其制备方法为将二氢卟吩e₄中的17‑丙酸基或13‑甲酸基与氨基酸成肽和/或3‑乙烯基醚化。该二氢卟吩e₄衍生物及其药学上可接受的盐可作为光动力抗肿瘤药物应用。与现有临床应用的同类光敏剂他拉泊芬(talaporfin)相比，本发明的二氢卟吩e₄衍生物具有光动力抗肿瘤活性强及暗毒‑光毒比值高等优点，可用于制备新的光动力抗肿瘤药物包括光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣的药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩e₄衍生物及其药学上可接受的盐与制备方法和它们在制备抗肿瘤等药物中的用途。

背景技术

光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)是20世纪70年代末发展起来的一种新的肿瘤治疗技术。其治疗基础为：首先患者静脉注射一种名为光敏剂(Photosensitizer，PS) 的药物，待其分布蓄积于肿瘤部位后，用与光敏剂的最大吸收波长相匹配的光源(Light source)照射病灶部位，诱导光敏剂发生一系列光化学反应，促使其从基态(GroundSinglet State)跃迁至激发态(Excited Singlet State)，后经系间穿越(IntersystemCrossing)到达三重态(ExcitedTriplet State)。三重态光敏剂能够引发两种形式的电子反应：I型反应和 II型反应。I型反应为三重态光敏剂通过氢原子或电子转移，与底物或溶剂直接作用，产生自由基、超氧阴离子等活性氧物质(Reactive oxygen species，ROS)，后者能够破坏核酸、蛋白质或酶等多种类型的生物分子，发挥对肿瘤细胞的杀伤作用；II型反应则是三重态光敏剂将能量传递至周围组织环境中的基态氧分子，诱导其产生单线态氧(Singlet oxygen，¹O₂)，后者导致周围肿瘤组织发生氧化损伤。研究表明，多数光敏剂产生光动力效应的分子机制为II型反应。

第一代卟啉(porphyrin)类光敏剂如血卟啉衍生物(Hematoporphyrinderivatives，HpD)及光敏素Ⅱ(PhotofrinⅡ，商品名：卟吩姆钠，porfimer sodium)等，它们对胃癌、早期肺癌、头颈癌以及膀胱癌等多种实体瘤均有显著疗效。但是，它们多为组成复杂的混合物、红光区最大吸收波长短(约630nm)且摩尔消光系数小使得波长与其匹配的照射光渗透肿瘤组织深度有限、体内清除慢导致皮肤滞留光毒性大，从而限制了其在临床的推广应用。

为了解决第一代卟啉类光敏剂存在的上述缺陷，科学家们开展了以苯并卟啉衍生物 (benzoporphyrin derivatives，BPD)、叶绿素降解衍生物、细菌叶绿素和酞菁为代表的新一代二氢卟吩类光敏剂的研发。与第一代卟啉类光敏剂相比，二氢卟吩(chlorin)类光敏剂不仅结构明确，而且红光区最大吸收波长红移至650～750nm使该波长激光介导PDT 具有更大的肿瘤组织渗透深度、摩尔消光系数高、光敏活性强、体内代谢快、皮肤滞留光毒小，已成为光敏新药研究的热点。其中，维替泊芬(verteporfin)、替莫泊芬(temoporfin)、他拉泊芬(talaporfin)和帕利泊芬(Padeliporfin，WST11)分别于2000年、2001年、2004 年和2017年成功上市，分别用于眼黄斑变性、头颈部晚期鳞状上皮癌、早期肺癌和前列腺癌。