[发明专利]一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用

权利要求书

1.一种二氢卟吩e₄衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述二氢卟吩e₄衍生物的结构通式如下式Ⅰ所示：

其中，R₁、R₂和R₃的结构分别如下：

其中，“n-”表示“正-”。

2.根据权利要求1所述的二氢卟吩e₄衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为无机碱金属盐。

3.权利要求1-2中任意一项所述的二氢卟吩e₄衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法如下：

S1：二氢卟吩e₄中的3-乙烯基先与卤化氢进行加成反应，再将加成产物经水化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e₄醚类衍生物I₁₀，其结构式如下所示：

S2：步骤S1中制得的二氢卟吩e₄醚类衍生物I₁₀的17-丙羧基或13-芳羧基与氨基酸成肽缩合反应制得二氢卟吩e₄醚类氨基酸衍生物Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的二氢卟吩e₄衍生物的制备方法，其特征在于：

步骤S1中，二氢卟吩e₄的3-乙烯基与溴化氢反应所得加成产物的水化物的3¹-羟基经三氟醋酐酰化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e₄醚类衍生物I₁₀；

步骤S2中，步骤1制得的二氢卟吩e₄醚类衍生物I₁₀的17-丙羧基或13-芳羧基与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和羧基叔丁基(Bu^t)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐在二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下反应得到羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e₄醚类氨基酸衍生物，最后经脱叔丁基或叔丁氧羰基得到二氢卟吩e₄醚类氨基酸衍生物Ⅰ。

5.根据权利要求4所述的二氢卟吩e₄醚类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S1中，二氢卟吩e₄醚类衍生物I₁₀的制备流程如下：

S1-1：二氢卟吩e₄(V)在45％HBr醋酸溶液中室温反应24～48h，制得3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e₄，即化合物Ⅳ-2；

S1-2：化合物Ⅳ-2在K₂CO₃存在下于四氢呋喃(THF)中与H₂O反应，制得3-(1-羟乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e₄，即化合物Ⅲ-2；

S1-3：化合物Ⅲ-2在二氯甲烷中与三氟乙酸酐室温反应，即制得化合物Ⅱ-2；

S1-4：化合物Ⅱ-2在K₂CO₃存在下于二氯甲烷中与C₆H₁₃OH反应，即制得二氢卟吩e₄醚类衍生物I₁₀。