[发明专利]TGR5-DPP4双重活性化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及TGR5‑DPP4双重活性化合物及其制备方法、药物组合物和用途。所述化合物结构式如式I所示。本发明提出一类肠道局部作用的TGR5‑DPP4双重活性化合物，体外实验证实其具有良好的TGR5激动活性和/或DPP4抑制活性，体内实验表明其具有良好的肠道局部作用并具有良好的胆囊安全性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有TGR5-DPP4双重活性的化合物及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

TGR5，Takeda G蛋白受体5，又称为G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1)，广泛分布于胃肠道、胆囊、棕色脂肪组织和肌肉组织等。TGR5介导体内多种生理功能，如血糖稳态、胃肠道稳态和炎症反应等。胃肠道中TGR5激活促进GLP-1、GLP-2和PYY等胃肠激素的释放，其中GLP-1可以血糖依赖的促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放，进而参与血糖稳态调节；PYY与饮食调控相关；GLP-2可以通过促进肠绒毛和隐窝生长等发挥肠道修复功能。同时，研究表明胆汁酸可以通过TGR5通路激活肠干细胞和促进肠上皮细胞，进而促进肠道损伤后的再修复。此外，TGR5通过调节免疫细胞的活化参与炎症反应。因此，TGR5被视为慢性代谢性疾病如二型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎和胃肠道紊乱相关疾病如炎症性肠病的潜在靶点。然而，由于TGR5在胆囊中高表达，激活后会引起胆囊充盈副作用，开发肠道局部作用的TGR5激动剂可以改善胆囊充盈副作用。

肠道L细胞中TGR5激活促进GLP-1和GLP-2等胃肠激素分泌，但GLP-1和GLP-2很快被二肽基肽酶4(DPP4)水解，半衰期仅有几分钟；其中肠道中分布着大量的DPP4酶，可水解超一半的GLP-1和GLP-2。因此，抑制肠道DPP4酶活有利于TGR5激动剂更好的发挥药理学效应。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提出一种化合物，该化合物具有TGR5-DPP4双重活性。

本发明的第二目的在于提出该化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提出含有该化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提出该化合物的用途。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明提出如式I所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，

其中，

A表示噻吩环或吡啶环；

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地为氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基；优选各自独立地为氢、C_1-4烷基、卤素或C_1-4烷氧基；更优选各自独立地为氢或C_1-2烷基；最优选均为氢原子；

R₅为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、C_3-6杂环基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基羰基；优选为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或C_3-6杂环基；最优选为氢或环丙基；