[发明专利]一种C(sp3)

说明书

本发明提供一种C_(sp3)‑C_(sp2)键的构建方法与β‑芳基氨基酸的制备方法，涉及化学物质合成与过渡金属应用技术领域，包括将氨基酸β‑C_(sp3)与酚羟基所在的环碳C_(sp2)直接偶联构建C‑C键的方法。该过程将含有不活泼的β‑C_(sp3)‑H的氨基酸和特定结构的配体L₁与二价镍络合生成四配位的螯合物，再于碱性条件下与磺酸酚酯在钯催化下完成氨基酸不活泼β‑C_(sp3)‑H芳基化和质子转移等反应，实现C_(sp3)‑C_(sp2)键的构建，最后经水解释放β‑C芳基化氨基酸和配体L₁。本发明提供的C_(sp3)‑C_(sp2)键的构建方法，操作简便、成本低、反应通用性强，产率和立体选择性高。本发明的合成方法为制备各类非天然的β‑芳基氨基酸，且为具有生物活性的酚类化合物的氨基酸化/肽化修饰提供了一种新的方法，为新药的设计合成提供了一种新的途径和选择。

技术领域

本发明涉及化学键的构建及应用，尤其涉及一种C_(sp3)-C_(sp2)键的构建方法及β-芳基氨基酸的合成方法，属于化学物质合成技术领域。

背景技术

理论上，氨基酸β-C_(sp3)-H活化芳基化反应是构建C_(sp3)-C_(sp2)键的一种直接高效的方法，从而可用于合成各种各样的β-芳基氨基酸，包括非天然β- 芳基氨基酸。目前氨基酸β-C_(sp3)-H芳基化反应所用的芳基化试剂仅限于高活性的芳基碘。对于酚类化合物，由于C_(sp2)-O键的键能较高，反应活性低，尚未见有酚作为芳基化试剂构建C_(sp3)-C_(sp2)键的报道。此外，已报道的氨基酸β-C_(sp3)-H活化芳基化反应体系复杂，步骤繁琐，例如需要引入导向基、加入过量的贵金属银，并对氨基酸实施保护等。从而限制了氨基酸β-C_(sp3)-H 活化芳基化反应的广泛应用。

酚类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中，如黄酮类化合物、甾体类化合物、香豆素等。氨基酸和肽是构成生物体蛋白质的基本单元结构，具有信号传导的功能，在生物体内发挥着极为重要的生理功能。在新药研发领域，将活性分子与氨基酸和肽通过拼合原理设计新的化合物，可以提高其生物活性、生物相容性，增强对靶点的选择性，改善药物吸收分布，是新药设计的一种重要途径。传统的拼接方法是将氨基酸或肽与酚类化合物通过酯键形成新的化合物。通过氨基酸β-C_(sp3)-H活化芳基化将酚类化合物与氨基酸形成稳定的C-C键进行拼合，减缓在体内降解，将为酚类活性分子的氨基酸化或肽化提供一种全新的方法，为新药的设计合成提供一种新的途径和选择。

鉴于C_(sp3)-H较难活化，而C_(sp2)-O键又异常稳定，企图以酚为芳基化试剂在氨基酸β-C_(sp3)上直接发生芳基化反应构建C_(sp3)-C_(sp2)键具有非常大的挑战。本发明提供了一种有效的方法实现该化学转化过程。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种C_(sp3)-C_(sp2)键的构建方法用于β-芳基氨基酸的制备，以酚的磺酸酯为芳基化试剂，于双金属催化剂催化条件下在不活泼的氨基酸β-C_(sp3)实现芳基化反应，在构建C_(sp3)-C_(sp2)键的同时，选择性地手性合成β-芳基氨基酸，为新药的设计合成提供一种新的途径和选择。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：