[发明专利]一种连续流合成胡椒基甲醛的方法

说明书

本发明提供了一种连续流合成胡椒基甲醛的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将黄樟素溶解于有机溶剂中，得到物料1，将物料1通入预冷器1；将臭氧通入预冷器2；将预冷器1中的物料1与预冷器2中的臭氧同时通入气液混合反应器进行反应，得到物料2；(2)将物料2通入气液分离器，收集分离出的液体，得到物料3；将物料3通入后处理模块，后处理后得到物料4，浓缩或干燥后得到胡椒基甲醛。该方法安全、高效、操作简单、易于大规模生产，能够明显提高胡椒基甲醛产物的收率和纯度，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于连续流合成领域，具体涉及一种连续流合成胡椒基甲醛的方法。

背景技术

胡椒基甲醛的CAS号为6543-34-6，中文别名为3,4-(亚甲基二氧)苯乙醛、胡椒基甲醛、胡椒乙醛、高胡椒醛，分子式为C₉H₈O₃，其化学结构式如下：

胡椒基甲醛是合成小檗碱盐酸盐(盐酸黄连素)的中间体，小檗碱盐酸盐是治疗敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染疾病的药物。

目前合成胡椒基甲醛的主要方法为(参见WO2009153374)：以胡椒醛为原料，经环氧化再脱羧后得到目标产物胡椒基甲醛，其反应方程式如下：

上述方法主要问题是反应步骤多，操作复杂，周期长，收率低。

目前合成胡椒基甲醛的另一种方法是将黄樟素经臭氧氧化制得臭氧化物，然后在还原剂存在下分解制得目标产物胡椒基甲醛，其反应方程式如下：

但是，臭氧化反应是一个非常危险的化学反应，操作不当就会有爆炸风险，所以此法不适用于传统釜式工业化大规模生产。

上述两种合成胡椒基甲醛的方法都是采用间歇式工艺生产胡椒基甲醛。由于间歇式工艺操作过程中反应器内物料(包括中间产物、最终产物)的组成、温度等会随时间变化，是非稳态过程，导致生产过程和产品质量具有很大的不确定性，进而直接导致下游产品的质量不稳定，难以控制。目前采用间歇式工艺生产胡椒基甲醛的方法主要存在以下问题：1、间歇批次操作效率不高，反应时间很长；2、臭氧化工艺存在极高的危险性，存在安全隐患，不适用于传统釜式工业化大规模生产。

因此，亟需开发一种安全、高效、操作简单、易于大规模生产的方法来合成胡椒基甲醛。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中间歇式工艺生产胡椒基甲醛存在使得产率低、风险高、安全系数低、不利于传统釜式工业化大规模生产的问题，提供一种安全、高效、操作简单、易于大规模生产的连续流合成胡椒基甲醛的方法。

本发明提供了一种连续流合成胡椒基甲醛的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将黄樟素溶解于有机溶剂中，得到物料1，将物料1通入预冷器1；将臭氧通入预冷器2；将预冷器1中的物料1与预冷器2中的臭氧同时通入气液混合反应器进行反应，得到物料2；

(2)将物料2通入气液分离器，收集分离出的液体，得到物料3；将物料3通入后处理模块，后处理后得到物料4，浓缩或干燥后得到胡椒基甲醛。

进一步地，步骤(1)中，所述黄樟素与有机溶剂的质量比为1：(0～20)；和/或，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或多种；和/或，所述预冷器1的温度为0℃～10℃，所述预冷器2的温度为0℃～10℃，所述气液混合反应器的温度为0℃～10℃；和/或，所述反应的时间为10s～200s；和/或，所述预冷器1中的物料1通入气液混合反应器的流量为8～500mL/min。