[发明专利]多取代二苯基甲酮的制备方法

说明书

本发明提供一种多取代二苯基甲酮的制备方法，包括：(1)以式II所示化合物和式III所示化合物为原料，合成式IV所示化合物；(2)使式IV所示化合物经Fries重排反应生成式V所示化合物；(3)使式V所示化合物与卤化试剂接触进行卤化反应，制得式I所示的多取代二苯基甲酮；其中，X选自H、F、Cl、Br、I；R₁选自H、F、Cl、Br、I、RO，R选自H、C1‑C6的烷基；X’选自F、Cl、Br、I。本发明能够提高目标产物的收率及选择性。

技术领域

本发明涉及一种多取代二苯基甲酮的制备方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

多取代二苯基甲酮应用广泛，如可以作为合成药物的中间体或原料，以达格列净(dapagliflozin，FarxigaTM)为例，达格列净的结构式如下式A所示，其是一种新型的抗糖尿病药物，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，也是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，美国食品药品管理局(FDA)于2014年1月8日批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，商品名为Farxiga)，可作为糖尿病药物治疗的重要选择，而如下式I-1所示的多取代二苯基甲酮((5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮)是合成达格列净的重要中间体。

目前，主要是通过取代的苯甲酰氯与苯乙醚的傅克酰化反应制备5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮等多取代二苯基甲酮类化合物，例如，专利文献WO201022313 A2公开了按照如下反应式1所示的路径制备5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的方案，该类方案中，所用原料较为昂贵，成本较高，且也易产生较难分离的产物异构体(例如上述专利文献中的苯乙醚的邻位与取代的苯甲酰氯反应生成5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧苯基)甲酮的邻位异构体)，导致目标产物的选择性及收率低。

另有专利文献CN107311847A公开了按照如下反应式2所示的路径制备多取代二苯基甲酮的方案和专利文献106928040A公开了按照如下反应式3所示的路径制备多取代二苯基甲酮的方案，该类方案同样存在着目标产物收率低、成本高等缺陷。

因此，优化多取代二苯基甲酮的制备工艺，降低成本，提高目标产物的选择性及收率，是本领域技术人员面临的重要课题。

发明内容

本发明提供一种多取代二苯基甲酮的制备方法，具有成本低、目标产物选择性及收率高等优点，能够有效克服现有技术存在的缺陷。

本发明提供一种多取代二苯基甲酮的制备方法，包括：(1)以式II所示化合物和式III所示化合物为原料，合成式IV所示化合物；(2)使式IV所示化合物经Fries重排反应生成式V所示化合物；(3)使式V所示化合物与卤化试剂接触进行卤化反应，制得式I所示的多取代二苯基甲酮；

其中，X选自H、F、Cl、Br、I；R₁选自H、F、Cl、Br、I、RO，R选自H、C1-C6的烷基；X’选自F、Cl、Br、I。

根据本发明的一实施方式，步骤(1)包括：使式III所示化合物与第一氯化试剂接触进行酰氯化反应，得到酰氯化产物；使所述酰氯化产物与所述式II所示化合物进行缩合反应，合成所述式IV所示化合物。

根据本发明的一实施方式，所述酰氯化反应和缩合反应在第一溶剂中进行，且所述缩合反应在碱的存在下进行，并满足所述式III所示化合物、式II所示化合物、碱的摩尔比为1：(1.0～5.0)：(1.0～5.0)。