[发明专利]一类含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法

权利要求书

1.一类含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，所述环二肽的结构式为：

其中，式Ⅰ为含谷氨酰胺的环二肽，其分子通式为Cyclo(AA-Asn)，式Ⅱ为含天冬酰胺的环二肽，其分子通式为Cyclo(AA-Gln)，分子通式中AA代表α-氨基酸，式Ⅰ和式Ⅱ中R为α-氨基酸的侧链，其特征在于所述合成方法由下述步骤组成：

(1)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基碳二亚胺作用下，将Fmoc-L-Glu-OTrt或Fmoc-L-Asp-OTrt连接到脱除Fmoc保护基的Rink Amide AM Resin上，得到Fmoc-Glu(Rink Amide AM Resin)-OTrt或Fmoc-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt；

(2)用哌啶/N,N-二甲基甲酰胺溶液脱掉Fmoc-Glu(RinkAmide AM Resin)-OTrt或Fmoc-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt上的Fmoc保护基，得到H-Glu(Rink Amide AMResin)-OTrt或H-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt；

(3)在氮气保护下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基碳二亚胺作用下，在H-Glu(Rink Amide AM Resin)-OTrt或H-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt上连接Fmoc-AA(X)-OH，得到Fmoc-AA(X)-Glu(Rink Amide AM Resin)-OTrt或Fmoc-AA(X)-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt；其中，Fmoc-AA(X)-OH中的X为AA的侧链保护基，当侧链没有保护基时X为H原子；

(4)用哌啶/N,N-二甲基甲酰胺溶液脱掉Fmoc-AA(X)-Glu(Rink Amide AM Resin)-OTrt或Fmoc-AA(X)-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt上的Fmoc保护基，得到H-Glu(RinkAmide AM Resin)-OTrt 或H-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt；

(5)用三氟乙醇/醋酸的二氯甲烷溶液脱掉H-Glu(Rink Amide AM Resin)-OTrt或H-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt上的Trt保护基，得到H-AA(X)-Glu(Rink Amide AMResin)-OH或H-AA(X)-Asp(Rink Amide AM Resin)-OH；

(6)在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，使H-AA(X)-Glu(Rink Amide AM Resin)-OH或H-AA(X)-Asp(Rink Amide AMResin)-OH上裸露的氨基和羧基环合，得到Cyclo(AA-Glu(Rink Amide AM Resin))/Cyclo(AA-Asp(Rink Amide AM Resin))；

(7)用含三氟乙酸的裂解切割液切割Cyclo(AA-Glu(Rink Amide AM Resin))/Cyclo(AA-Asp(Rink Amide AM Resin))上的环二肽，得到Cyclo(AA-Gln)或Cyclo(AA-Asn)，即含天冬酰胺的环二肽或谷氨酰胺的环二肽。

2.根据权利要求1所述的含天冬酰胺或谷氨酰胺的环二肽的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，将Fmoc-Glu-OTrt或Fmoc-Asp-OTrt、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入到脱除Fmoc保护基的Rink Amide AM Resin中，在氮气保护下常温反应2～3小时，抽滤，依次用异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂，得到Fmoc-Glu(Rink Amide AM Resin)-OTrt或Fmoc-Asp(Rink Amide AM Resin)-OTrt。