[发明专利]一种miR4512及CXCL2在自身免疫性疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种miR4512及CXCL2抗体在制备自身免疫性疾病的药物中的应用。所述的CXCL2抗体在制备改善狼疮鼠MRL/lpr的症状药物中的应用。所述的CXCL2抗体能减轻狼疮鼠的肾脏损害，包括：24小时尿蛋白的减少，肾脏病理的改善以及炎症细胞浸润的减少，同时能调控狼疮鼠MRL/lpr的ANA、ds‑DNA及细胞炎症因子(IL‑1β、IL‑2、IL‑4、IL‑6、IL‑10、IL‑12、TNF‑α、IFN‑γ和IL‑17)的分泌。

技术领域

本发明涉及分子生物学及免疫学技术领域，具体涉及一种miR4512及CXCL2在自身免疫性疾病中的应用。

背景技术

自身免疫疾病(Autoimmune Diseases,AD)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的疾病。自身免疫病的确切发病机制不明，与多种免疫异常密切相关。自身免疫性疾病往往具有以下共同特点：①患者有明显的家族倾向性，不少与HLA抗原尤其是与D/DR基因位点相关，女性多于男性；②血液中存在高滴度自身抗体和(或)能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；③疾病常呈现反复发作和慢性迁延的过程；④病因大多不明，少数由药物(免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜)、外伤(交感性眼炎)等所致；⑤可在实验动物中复制出类似人类自身免疫病的模型。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种常见的多系统自身免疫性疾病。SLE的确切病因和发病机制至今尚未完全阐明，大量研究证实系统性红斑狼疮SLE患者存在多种类型的炎症细胞功能紊乱。在遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下，导致T淋巴细胞减少、T抑制细胞功能降低、B细胞过度增生，产生大量的自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位。在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死(如狼疮肾炎lupusnephritis，LN，或抗体直接与组织细胞抗原作用，引起细胞破坏，如红细胞、淋巴细胞及血小板壁的特异性抗原与相应的自身抗体结合，分别引起溶血性贫血、淋巴细胞减少症和血小板减少症，从而导致机体的多系统损害。

在系统受累的系统性红斑狼疮SLE患者中，肾脏损害最为常见。研究表明对系统性红斑狼疮SLE患者进行肾穿刺检查，几乎所有的患者均有不同程度的肾脏损害，在确诊的化SLE中，约70％患者有明显的肾脏损害，如果系统性红斑狼疮SLE患者做肾活检，行光镜检查，其肾损害可达到90％，如果再加上免疫荧光及电镜检查，几乎100％患者都有肾小球损害，如不及时治疗，最终可能发展成狼疮性肾炎，其中约有20％的患者于10年内发生肾功能衰竭，且肾脏损害和进行性肾功能损害是系统性红斑狼疮SLE患者死亡的主要原因。目前，SLE及LN的患者在临床上的治疗主要是激素，再配合免疫抑制剂，但由于用药量大，持续时间长，存在感染、易复发等问题，严重降低了患者的生活质量。因此，急需要发现和研究新的潜在治疗方法，以获得更精准的靶向治疗，减少传统药物的使用，减少副作用。

为进一步研究研究SLE的发病机制及潜在的治疗靶点，对系统性红斑狼疮SLE患者的血样进行测序，发现了miR4512在多种免疫调节信号通路中的核心作用，通过双荧光素酶及细胞实验确认了其直接调控的靶点CXCL2和TLR4,并分别在临床样本中验证，发现miR4512在系统性红斑狼疮SLE患者中低表达，其靶基因TLR4及CXCL2均在系统性红斑狼疮SLE患者中高表达。

SLE已有相关报道发现TLR4与SLE密切相关，但国内外关于miR4512的研究均未报道。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，本发明提供了一种全新的针对自身免疫疾病中关键的免疫调节通路的靶向机制，直接作用于先天性的免疫细胞，主要包括：单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等免疫炎症细胞，通过miR-4512的调节靶向下游的TLR4-CXCL2分子通路，调节炎症激活，降低自身抗体的产生，从而应用于SLE等自身免疫性疾病中。

为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：本发明的一种miR4512及CXCL2抗体在制备自身免疫性疾病的药物中的应用。