[发明专利]一种依托考昔的纯化及制备方法

说明书

本发明涉及一种依托考昔的纯化方法，包括以下操作：使待纯化的依托考昔原料药与还原剂在溶剂中发生还原反应。还涉及一种制备依托考昔的方法。采用本发明所述的制备方法得到的依托考昔成品纯度大于99.9％，杂质F、杂质20和杂质21的总含量小于0.001％，杂质M未检测到。

本申请是申请号为201910047064.X、申请日为2019年1月18日、发明名称为“一种依托考昔的纯化及制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种纯化依托考昔的方法，还涉及一种制备依托考昔的方法。

背景技术

依托考昔(etoricoxib)是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，由默沙东公司研发、生产，目前已在全球84个国家和地区上市。依托考昔通过抑制COX-2，减少前列腺素和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用，具有起效快、镇痛强，半衰期长、胃肠道反应轻等优点，其临床疗效较传统非甾体抗炎药(NSAIDs)有所提高，同时可以降低胃肠道等不良反应发生率，是已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效的昔布类药物。

在原料药中，任何影响药品纯度的物质均称为杂质。《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质限度的制定提出了明确的要求。同时，在ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)指南中，对于Q3A(R2)新原料药中的杂质和Q3B(R2)新制剂中的杂质的定性和控制进行了详细描述。杂质中有一类是基因毒性杂质(或称为遗传毒性杂质，GenotoxicImpurity，GTI)，是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。其特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。

目前，合成依托考昔的方法主要是采用麦克公司报道的方法(参见CN 1306425A，实施例2)，该方法以AYTKX01和AYTKX02为原料，经过一锅法合成依托考昔，不分离中间体AYTKX04。用此法得到的产品纯度较低，不易结晶，并且杂质多，尤其是杂质M，其含量大于0.1％，由于其理化性质与原料相近，不易除去，需经过多次精制才能控制限度在0.1％以下，收率损失较大。

在依托考昔合成过程中，还不可避免会产生吡啶氮氧化物杂质F，也可能会产生杂质20和杂质21。其中吡啶氮氧化物属于潜在的基因毒性杂质。

根据ICH M7对于基因毒性杂质的控制要求，按照TTC计算可接受摄入量时，一个具有诱变性的杂质每天每人摄入1.5μg时其风险被认为是可以忽略的(终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一)。由于杂质F、杂质20和杂质21属于同一类杂质，其总量应当按照1.5μg/天进行控制。目前，依托考昔制剂最大规格为120mg，经计算得到，依托考昔制剂中杂质F、杂质20和杂质21的含量限度应为0.00125％。

如何进一步减少依托考昔原料药中的杂质含量，是本领域技术人员一致致力解决的问题。

发明内容

本发明涉及一种依托考昔的纯化方法，包括以下操作：

使待纯化的依托考昔原料药与还原剂在溶剂中发生还原反应。

在某些实施方案中，本发明所述的纯化方法，其中所述的还原剂为还原性金属或三卤化磷。

在某些实施方案中，本发明所述的纯化方法，其中所述的还原剂为还原性金属，所述还原反应在酸的存在下进行待纯化的依托考昔原料药。优选地，所述还原反应的反应温度为50-65℃，更优选为60-65℃。优选地，所述还原反应的反应时间为2-4小时，更优选为2-3小时。优选地，还原剂与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.1-1.0)：1。优选地，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1。