[发明专利]一种罗替戈汀的制备方法

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，公开了一种罗替戈汀的制备方法，以5‑甲氧基‑2‑四氢萘酮为初始原料，与R‑α‑甲基苄胺反应，经脱苄基还原、S‑扁桃酸手性拆分，再与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，最后再与2‑(噻吩‑2‑基)2‑硝酸苯磺酸乙酯反应得到罗替戈汀。制备的工艺路线为，本发明的罗替戈汀，制备条件温和，操作简便，关键中间体的收率较高，光学纯度高，易于工业化放大生产，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种罗替戈汀的制备方法。

背景技术

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种神经系统变性疾病，常发生在老年人群中，帕金森病最主要的病变机理是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，由此引起线状体DA含量显著性减少而致病。此病的临床表现为静止性震颤、运动迟缓、姿势步态障碍和肌强直，或者还伴有一些非运动症状如：抑郁、便秘和睡眠障碍等。帕金森病最主要的治疗手段是药物治疗，其中使用最有效的药物为左旋多巴制剂，左旋多巴制剂会引起运动并发症。研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因。因此1998年Chase等提出了通过延长多巴胺能药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激（continuous do-paminergic stimulation，CDS）来预防和逆转运动并发症的发生。

罗替戈汀是一种新型的非麦角类多巴胺受体刺激剂，它具有抗帕金森病的作用是能激活体内的多巴胺受体。一般罗替戈汀制备成长效缓释制剂，达到持续刺激多巴胺而能治疗PD。罗替戈汀作为治疗帕金森病有效的药物，剂型为透皮贴剂。

当前罗替戈汀的制备方法多是以5-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料，用丙胺胺化、10%钯炭催化氢化、拆分、48%氢溴酸脱甲基等反应制得目标化合物。在上述路线中，采用传统的拆分剂时，需经多次拆分才能达到要求，从而导致原料耗损大；同时拆分得到的关键中间体纯度低，导致成本增加；此外，48%的氢溴酸具有强烈的腐蚀性，对生产的设备会造成一定的腐蚀，导致工业化生产推广困难，同时对环境造成一定的污染。

发明内容

本发明解决的技术问题

当前的罗替戈汀在制备过程中，存在拆分困难、原料耗损大、成本高、容易对设备造成腐蚀的问题。

本发明采用的技术方案

针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种罗替戈汀的制备方法。

具体内容如下：

本发明提供了一种罗替戈汀的制备方法，包括如下步骤：

S1 将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于有机溶剂中，滴加R-α-甲基苄胺反应，结束后，再加入还原试剂处理得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；

S2 将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐脱苄基还原反应，结束后，在碱性条件处理得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；

S3 将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于有机溶剂中，滴加S-扁桃酸溶液，滴加完毕后，反应后抽滤得到固体物，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；

S4 将(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，得到(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；

S5 将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝酸苯磺酸乙酯反应，结束后，与三氯化铝反应，得到罗替戈汀；

制备的工艺路线为，