[发明专利]一种罗替戈汀的制备方法

权利要求书

1.一种罗替戈汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1 将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于有机溶剂中，滴加R-α-甲基苄胺反应，结束后，再加入还原试剂处理得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；

S2 将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐脱苄基还原反应，结束后，在碱性条件处理得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；

S3 将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于有机溶剂中，滴加S-扁桃酸溶液，滴加完毕后，反应后抽滤得到固体物，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；

S4 将(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，得到(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；

S5 将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯反应，结束后，与三氯化铝反应，得到罗替戈汀；

制备的工艺路线为，

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2.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S1的具体方法为，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于无水乙醇中，于室温下滴加R-α-甲基苄胺，滴加完毕后，升温至30~35℃并搅拌3~8h；搅拌结束后，降温至5~10℃，分批加入硼氢化钠，控制体系温度为10~15℃，并搅拌4~8h；搅拌结束后，维持体系温度为10~15℃，滴加浓盐酸调节体系pH值＜3，搅拌2h，经过滤、干燥得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S2的具体方法为，将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐与甲醇、10%的钯碳湿品共混，控制氢气压力为2~5atm，于40~80℃下搅拌3~8h，再加入碱搅拌1~4h，结束后经过滤、减压得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺。

4.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S3的具体方法为，将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于无水乙醇中，升温至40~50℃，滴加S-扁桃酸溶液，滴毕后，于40~50℃下保温搅拌1~3h，结束后降温、抽滤得到固体，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺。

5.根据权利要求4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，将S-扁桃酸溶解于无水乙醇中。

6.根据权利要求4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S3中固体的具体分离方法为，将固体加入至二氯甲烷/水中，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂。

7.根据权利要求1或4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S4中酰胺化反应的具体方法为，将二氯甲烷、三乙胺以及(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺混合，体系温度降至0~5℃，滴加丙酰氯与二氯甲烷的混合液，控制体系温度为5~15℃，滴毕，搅拌1~3h；将上述体系加入水中，分层后，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥、过滤、红外干燥。

8.根据权利要求1或4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S4中硼氢化钠试剂还原的具体方法为，将THF与酰胺化合物混合并搅拌，再加入硼氢化钠，控制体系温度为0~5℃，再滴加三氟化硼乙醚，滴毕后，升温回流搅拌5h，反应结束，结束后将反应液降至10~20℃，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂。