[发明专利]依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用

说明书

本发明提供一种依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用，所述依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物的分子式为C₂₂H₃₀N₆O₄S₂，分子量为506.7；所述依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为a＝96.165(3)，b＝97.924(3)，g＝108.144(3)，V＝1270.6(7)；该溶剂化物在很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，并改善了其光学稳定性；该依帕司他‑二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用。

背景技术

在制药行业，特定药物的溶解度直接影响其在人体内的实际生物利用度。这也是大于70％的活性药物成分(原料药)不能进入最终市场的一个重要原因，因为它们的水溶性很差，通过改变给定原料药的基础晶体结构来改变各种固态形式正成为改善其相应物理化学性质的可行方法。多原料药(API-API，或也称为药物-药物)多组分晶体是改善药物固定组合问题的潜在固态形式。此外，多原料药多组分晶体可以改善，甚至增强特定的理化和生物制药性质。

依帕司他(C₁₅H₁₃NO₃S₂)羧酸类抗2型糖尿病药物，可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍(麻木感、疼痛)，为醛糖还原酶抑制药，也可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用。但依帕司他的低溶解性和光学稳定性差会严重影响其生物利用度进而影响治疗效果，相关研究者尝试通过形成盐、共晶等不同的固态形式有效改善其物理化学性质。中国专利(CN201410190918.7)提供了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶的固体形式，中国专利(CN200980143667.4)提供了依帕司他胆碱共晶的固体形式，尽管都对于依帕司他的溶解度有了一定程度的提高，但所选用的配体对于糖尿病的治疗没有任何的治疗效果甚至有毒性。若配体换可以治疗糖尿病的另一种原料药，不仅有望改善依帕司他的不良物理化学性质，而且还具有联合用药的效果。

二甲双胍(C₄H₁₁N₅)为双胍类口服降糖药，主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，同时抑制肝糖的产生和输出，改善胰岛素抵抗，在临床上经常与依帕司他联合用药。但由于原料药依帕司他本身的低溶解性和光学不稳定性极大地限制了依帕司他的药效和生产成本。将依帕司他和二甲双胍制备成多组分晶体或其多晶型，为改善两者物理化学性质和促进联合用药提供了新的思路。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物及制备方法和应用，该依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，在很大程度上提高了依帕司他的溶出速率和溶解度，并改善了其光学稳定性；该依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的制备方法操作简单，结晶过程易于控制，便于工业化大规模生产应用。

为解决上述技术问题，本发明通过如下的技术方案实现：

本发明的目的之一在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物，所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的分子式为C₂₂H₃₀N₆O₄S₂，分子量为506.7，化学结构式如下：

所述依帕司他-二甲双胍盐丙酮溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝7.5881(3)，b＝9.3213(4)，c＝19.3353(6)，键角为α＝96.165(3)，β＝97.924(3)，γ＝108.144(3)，V＝1270.6(7)。