[发明专利]磺酰胺基烟酸衍生物、酰胺基烟酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了烟酸磺酰胺基衍生物和烟酸酰胺基衍生物，分别具有式(Ⅰ)和式(Ⅳ)所示结构。实验结果表明，本发明提供的磺酰胺基烟酸衍生物和酰胺基烟酸衍生物具有较好的治疗动脉粥样硬化活性，可以作为制备相关动脉粥样硬化治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种磺酰胺基烟酸衍生物、酰胺基烟酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

自1999年Ross提出“动脉粥样硬化是一种炎症性疾病”学说以来，大量基础和临床研究不断为这一假说提供了新的证据，越来越多的学者形成共识，动脉粥样硬化是血管壁内皮细胞、脂质、单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞及血小板相互作用而导致的慢性炎性反应。为了使这些基础研究尽快转化为临床应用，学者们开始致力于寻找人类动脉粥样硬化的炎症标志物，多种免疫应答及炎症靶标(CRP、IL-1、IL-6、IL-8、MCP-1)在影响动脉粥样硬化进程中的作用被相继报道，特别是2017年新英格兰医学杂志报道了IL-1β抑制剂Canakinumab治疗动脉粥样硬化的CANTOS试验获得成功，使AS治疗的“炎症假说”上升到“炎症理论”，成为抗炎药物治疗动脉粥样硬化的里程碑。尽管IL-1β并非一个理想的抗炎靶点，Canakinumab在取得动脉粥样硬化抗炎疗效的同时也产生了损害免疫反应的不良反应，但结合免疫应答及炎症反应在动脉粥样硬化病程的作用机制开发全新靶点的药物已经成为动脉粥样硬化治疗的研发热点，寻找更为理想的靶点及其相关药物是动脉粥样硬化抗炎治疗的亟待解决的关键问题。P2Y6R介导细胞外核苷酸的活动参与心血管疾病的发生发展，体现在促进血管炎症反应、增强血管张力、促进平滑肌细胞的收缩与增殖等方面。P2Y6R基因敲除的小鼠模型中，血管内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞对UDP的响应显著减弱，而这几类细胞恰好是动脉粥样硬化病程中的核心细胞。近期Blood上报道了P2Y6R基因的缺失能够抑制高胆固醇饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化和斑块炎症，因此，针对P2Y6R受体开发拮抗剂可通过干预机体固有免疫而达到抗炎效果，在动脉粥样硬化等炎症治疗药物开发领域具有很好的创新性和应用前景。

磺酰胺基烟酸是现代药物发现中的重要药效团。许多突出成果表明，磺酰胺基烟酸、酰胺基烟酸类化合物具有广泛的潜在应用作为药用药物和诊断剂。尤其是临床抗炎，治疗动脉粥样硬化等，大量磺酰胺基烟酸、酰胺基烟酸类化合物已经被成功开发，销售和广泛应用于预防和治疗各种疾病，其具有低毒性，高生物利用度，良好生物相容性和疗效。磺酰胺基烟酸、酰胺基烟酸类化合物具有广泛的生物活性。研究表明，烟酸类杂环化合物具有很好的抗炎抗菌、治疗动脉粥样硬化、抗病毒等生物活性，由于具有独特的结构、低毒性和优良的生物活性，因此在化学、医学、生物学和材料科学等众多领域得到了广泛应用。利用活性叠加原理，在许多小分子药物中引入烟酸基团后，其活性得到很大的提高。正是由于烟酸类衍生物具有众多优良特性，使得它成为药物研发中的一大热点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种磺酰胺基烟酸、酰胺基烟酸衍生物及其制备方法和应用，制备的磺酰胺基烟酸衍生物、酰胺基烟酸衍生物具有较好的治疗动脉粥样硬化活性。

为达到上述目的，本发明提供了一种磺酰胺基烟酸衍生物，具有式(I)所示结构，或其阴离子形式、药学上可接受的盐：

其中，R₁选自H、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基或杂环基；

n为0～5的任意整数；

R₂选自H、取代或非取代C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂环基、C2～C6烯基、醇羟基或苯基；

所述C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂环基、C2～C6烯基、醇羟基或苯基的取代基选自氰基、羟基、环烷基、烯基或烷氧基。

本发明中，所述阴离子形式指羧基失去H离子后形成的羧酸阴离子形式。