[发明专利]依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种依帕司他‑二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用；所述依帕司他‑二甲双胍盐双溶剂化物的分子式为C₂₁H₃₂N₆O₅S₂，分子量为512.7；所述依帕司他‑二甲双胍盐双溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝8.4946(4)，b＝8.9498(5)，c＝18.9950(10)，键角为α＝81.488(4)，β＝80.867(5)，γ＝63.611(5)，V＝1272.3(1)。所述依帕司他‑二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物为结晶态的，其制备方法包括：将依帕司他与二甲双胍按照摩尔比1:0.8‑1:1.2溶于乙醇水混合溶剂中；混合物于15‑60℃条件下反应结晶12‑48小时；所得产物固液相分离，干燥，得到依帕司他‑二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物。该依帕司他‑二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物解决了现阶段限制原料药依帕司他的使用的低溶解度问题，同时方法操作简单，过程易于控制，适用于工业化。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用。

背景技术

依帕司他(C₁₅H₁₃NO₃S₂)羧酸类抗2型糖尿病药物，可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍(麻木感、疼痛)，为醛糖还原酶抑制药。二甲双胍(C₄H₁₁N₅)为双胍类口服降糖药，主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，同时抑制肝糖的产生和输出，改善胰岛素抵抗。两者在药效上具有协同作用。但由于原料药依帕司他本身的低溶解性和光学不稳定性和二甲双胍本身的高引湿性极大地限制了这两种药物的药效和生产成本。

多组分晶体为改善药物的物理化学性质提供了一种新的思路，将两种物理化学性质互补的药物制备成共晶或盐或其溶剂化物，可以显著地改善这两种药物物理化学性质的不足。相关研究者尝试通过形成盐、共晶等不同的固态形式有效改善依帕司他的物理化学性质。如美国专利文献(US2011/0275681A1)公开的一种新颖的依帕司他固体形式，其公开了依帕司他盐无水物的固体形式，具体公开了依帕司他钠盐、依帕司他钾盐等无水物。国际专利申请(WO2010011922A2)也同样报道了上述依帕司他的固体形式，但是其仅公开了无水物形式的依帕司他盐，其在溶解度和稳定性上还存在不足。中国专利(CN201410190918.7)提供了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶的固体形式，中国专利(CN200980143667.4)提供了依帕司他胆碱共晶的固体形式，尽管对于依帕司他的溶解度有了一定程度的提高，但所选用的配体没有任何的治疗效果甚至具有毒性。将低溶解性的依帕司他和高引湿性的二甲双胍制备成药物-药物多组分晶体或其多晶型，将为促进联合用药和改善两者物理化学性质提供新的思路，在糖尿病治疗领域将具有重要价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物及制备方法和应用，该依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物相较于依帕司他的溶解性有很大的提高，同时其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，且重现性好。

本发明的目的之一在于提供一种依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物，所述依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物的分子式为C₂₁H₃₂N₆O₅S₂，分子量为512.7，化学结构式如下：

所述依帕司他-二甲双胍盐乙醇水双溶剂化物的晶体学特征包括：键长为a＝8.4946(4)，b＝8.9498(5)，c＝18.9950(10)，键角为α＝81.488(4)，β＝80.867(5)，γ＝63.611(5)，V＝1272.3(1)。