[发明专利]利奈唑胺的工业生产方法

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种利奈唑胺的工业生产方法。以化合物Ⅰ、化合物Ⅱ为起始原料，经过环化、酰化反应生成利奈唑胺。本发明利奈唑胺制备方法步骤简单、反应条件温和、反应时间短，原料便宜易得、使用的试剂安全、经济、对设备要求低，最终产品纯度高，适合工业化生产，。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体提供了一种利奈唑胺的工业生产方法。

背景技术

利奈唑胺（Linezolid），化学名：(S)-N- {[3-(3-氟-4-吗啉基苯基 )-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺，商品名：斯沃（Zyvox）。利奈唑胺结构式如下：

（Ⅰ）

利奈唑胺由美国Pharmacial Upjohn公司（现为Pfizer公司）开发的恶唑烷酮类抗菌药物，于2000年4月在美国首次上市，对由耐万古霉素肠球菌（VRE）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症有较好的治疗作用，除此之外，还可以用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎及综合性皮肤感染等。目前，该药物已经在我国上市，分为注射剂和片剂两种剂型。

文献（中国药物化学杂志，2005,15,89-93）公开了以3-氟-苯基异氰酸酯为起始原料，与(R)-环氧氯丙烷环合得氯代噁唑烷酮中间体，再经叠氮化、催化氢化和乙酰化后得溴苯中间体，最后与吗啉发生Ullmann反应得到利奈唑胺，制备路线如下：

。

专利US5688792公开了以（3-氟-4-吗啉代苯基）氨基甲酸苄酯为起始原料，经与氯甲酸苄酯缩合后，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，再依次经甲磺酰化、叠氮化反应、催化氢化、乙酰化得到利奈唑胺，其合成路线如下：

。

以上合成利奈唑胺的方法，反应条件苛刻，操作复杂繁琐、产生的杂质较多，并且所用的原料昂贵。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种利奈唑胺的工业生产方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种利奈唑胺的工业生产方法，包括如下步骤：

（1）将式Ⅰ化合物溶于有机溶剂中，加入无机碱及式Ⅱ化合物进行反应，生成式Ⅲ化合物，其反应为；

；

（2）将式Ⅲ化合物在无机碱及催化剂的作用下，经与乙酰胺发生酰化反应生成利奈唑胺，其反应为：

。

其中，步骤（1）、（2）中所述的无机碱独立地选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；步骤（2）中所述的催化剂为碘化亚铜。

优选地，所述的工业生产方法中，步骤（1）中加入的式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物及无机碱的摩尔比为1:1~2:1~2，更优选1:1.2~1.5:1.2~1.5。

优选地，所述的工业生产方法中，步骤（1）中加入的有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种。

优选地，所述的工业生产方法中，步骤（1）中的反应温度为45℃~70℃，进一步优选50℃~60℃。

优选地，所述的工业生产方法中，步骤（2）中式Ⅲ化合物与乙酰胺的摩尔比为1:1~3，更优选1:1.2~1.5。

优选地，所述的工业生产方法中，步骤（2）中式Ⅲ化合物与无机碱的摩尔比为1:2~5，更优选1:3~4。