[发明专利]一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用；所述制备方法包括以下步骤：(1)将5‑氟‑11‑(吡咯烷‑1‑基)‑8H‑二苯并[3,4；6,7]环庚并[1,2‑b]噻吩‑8‑酮溶于第一有机溶剂中，降温至0℃后，加入NBS，搅拌均匀后，转移至25℃下反应得到5‑氟‑2‑溴‑11‑(吡咯烷‑1‑基)‑8H‑二苯并[3,4；6,7]环庚[1,2‑b]噻吩‑8‑酮；(2)将5‑氟‑2‑溴‑11‑(吡咯烷‑1‑基)‑8H‑二苯并[3,4；6,7]环庚[1,2‑b]噻吩‑8‑酮、碱试剂、催化剂以及硼酸化合物溶于第二有机溶剂中，在25℃‑100℃发生偶联反应，得到抗乙肝病毒化合物。本发明制备得到的化合物，经生物活性检测，对肝细胞内HBV的cccDNA具有抑制作用，且对正常肝细胞毒性低，可用于预防、处理、治疗或减轻乙肝患者病毒感染性疾病。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用。

背景技术

乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒感染机体后引起的疾病。乙肝病毒在人体内连续不断的复制会引起肝脏病变，严重危害患者健康。虽然乙肝疫苗的诞生大大降低了感染乙肝的风险，但世界各地每年还是有大量的人员感染乙型肝炎病毒，在庞大的感染人群中，据估计，全球每年有超过80万人死于包括慢性活动性肝炎、乙肝相关肝硬化及原发性肝癌等在内的各类由乙肝病毒感染引起的肝脏疾病，在世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，乙型肝炎病毒(慢性感染)在一类致癌物清单中。

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)是一种全球常见的血液传播病原体，某些患者可引起肝硬化和肝癌，甚至死亡。乙型肝炎病毒是引起乙型肝炎的病原体，属嗜肝DNA病毒科，该科病毒包含正嗜肝DNA病毒属和禽嗜肝DNA病毒属两个属，引起人体感染的是正嗜肝DNA病毒属。HBV感染是全球性的公共卫生问题。

HBV感染的肝细胞内稳定存在的共价闭合环状DNA(cccDNA)是造成HBV感染持续、抗病毒治疗停药后病毒反弹的重要原因。现有研究认为，慢性乙型肝炎病毒患者被HBV感染的肝细胞内稳定存在的cccDNA是HBV的转录复制模板，其大量制造的HBV病毒和乙肝表面抗原(HBsAg)是导致感染者Anti-HBV免疫失能进而造成HBV长期持续携带的重要原因之一。现有Anti-HBV药物难以有效清除或直接抑制肝内cccDNA是慢性乙肝难以治愈的关键瓶颈。

抗乙肝病毒常见的药物有干扰素和核苷类似物。干扰素通过上调一系列抗病毒干扰素刺激基因改变乙肝病毒的cccDNA表观基因组特性、抑制病毒复制或者刺激天然杀伤细胞活性发挥作用，但干扰素治疗对于不同基因型病毒感染存在显著的差异，并且只有约10％的病人可以实现持续的病毒学应答。核苷类似物通过抑制病毒由前基因组RNA到DNA逆转录过程，直接作用于病毒复制；长期核苷酸类似物治疗可改善肝脏疾病、抑制肝脏代谢失代偿、降低肝癌发病率及死亡率，但核苷酸类似物不直接作用于cccDNA池，并不能影响病毒转录与相关病毒蛋白的生成，故即便使用核苷酸类似物长期治疗，HBsAg的清除率也是非常低的(0～5％)，且这些药物只能功能性抑制乙肝病，难以实现对乙型肝炎病毒的功能性治愈。随着人们对乙型肝炎病毒特征的了解，越来越多的靶向病毒不同生命周期的先导化合物进入临床前或者临床研究阶段。长期以来，研究人员一直在探索抗乙肝病毒的机理，开发新的抗乙肝病毒的药物。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗乙肝病毒化合物的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种抗乙肝病毒化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将5-氟-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]环庚并[1,2-b]噻吩-8-酮溶于第一有机溶剂中，降温至0℃后，加入NBS，搅拌均匀后，转移至25℃下反应得到5-氟-2-溴-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]环庚[1,2-b]噻吩-8-酮；