[发明专利]取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物

说明书

本发明涉及一种取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物，取代吲唑类化合物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：Ar₁为或R₁为氢、氰基、卤素、C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₃‑烷氧基、C₃‑C₈‑环烷基、或中的一种，R₂和R₃相同，R₂和R₃均为氢或均为C₁‑C₃‑烷基；Ar₂为五元杂芳基或由R₄取代基单取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基中包含至少一个杂原子，所述杂原子为N、O或S，所述R₄为氢、羟基、氰基、卤素、C₁‑C₃‑烷基或C₁‑C₃‑烷氧基。与现有技术相比，本发明的取代吲唑类化合物具有更好的IRAK4抑制活性，且表现出良好的药效活性、药代动力学性质及安全性优势，具有开发成为IRAK4激酶抑制剂的潜力。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种取代吲唑类化合物、制备方法、应用和包含其的组合物。

背景技术

白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。其中，IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。

IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成，DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在免疫系统中起关键作用(Sims JE，etal.NatRevImmunol,2010，10(2):89-102.)。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子—IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。

尽管关于IRAK4抑制剂类早期临床已有公开报道，然而目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有PF-06650833、BAY-1834845、BAY-1830839、R835和CA-4948。处于临床I期阶段的BAY-1834845、BAY-1830839正是吲唑类IRAK4抑制剂，结构式分别为：

专利CN110835332A和专利WO2020035019A1报道了与BAY-1830839类似的一类IRAK4抑制剂类化合物。此类吲唑类IRAK4抑制剂尚存在一定缺陷，具有较大提升空间。主要缺陷为：IRAK4抑制活性不高、动物安全性风险、药代动力学及生物利用度低等问题。

现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性、药代动力学等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的IRAK4抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需要。

发明内容