[发明专利]一种多索茶碱的制备方法

说明书

本发明涉及一种多索茶碱的制备方法，通过先在第一溶剂、第一催化剂作用下将茶碱和氯代乙醛缩二醇进行反应生成中间体7‑(2,2‑二甲氧乙基)茶碱，再将中间体7‑(2,2‑二甲氧乙基)茶碱与乙二醇反应生成多索茶碱，其中第一溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺，第一催化剂采用四丁基氯化铵水合物和溴化钾的混合物或者四丁基氯化铵水合物和碘化钾的混合物，用于本发明反应体系中，能明显缩短反应时间，提高反应效率；采用硫酸作为第二催化剂，替代现有技术中的对甲苯磺酸(基因毒性疑似物质)或硫酸氢盐，有效降低了反应溶液的毒性，所得多索茶碱的纯度高、产率高、杂质可控。本发明所述多索茶碱的制备方法，成本低、产率高、操作简单、环保，有利于药品规模化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种多索茶碱的制备方法。

背景技术

多索茶碱(Doxofylline)化学名称为1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱由意大利Roberts公司研制，于1988年上市，用于镇咳止喘、扩张支气管，商品名为Anismar。多索茶碱在临床上的安全性明显优于茶碱和氨茶碱，是它们的临床替代品。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为其作用机制是通过抑制多种炎症介质、细胞因子的释放来抑制呼吸道慢性炎症的进展；抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二酯酶激活蛋白酶A和G，从而降低细胞内钙离子浓度和呼吸道张力，而发挥作用。

目前国内外合成多索茶碱的路线较多，不同制备工艺生产的多索茶碱在生产成本、分离纯化、产生三废的情况各不相同。提高反应收率、降低成本、简化产物分离纯化工序，是目前制备多索茶碱的工艺亟待解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种纯度高、产率高、杂质可控的多索茶碱的制备方法。

本发明所述多索茶碱的制备方法，以茶碱和氯代乙醛缩二甲醇为起始物料，在极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下，在第一催化剂的作用下生成中间体7-(2,2-二甲氧乙基)茶碱。该中间体在与乙二醇在第二催化剂的作用下，生成多索茶碱粗品。多索茶碱粗品在溶剂中经重结晶得到多索茶碱产品。本发明所述方法制备得到的多索茶碱，纯度高、产率高、杂质可控，适宜于药品的工业化生产。

本发明所采用的技术方案为：

一种多索茶碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)在第一溶剂中，在碱和第一催化剂存在的条件下，茶碱和氯代乙醛缩二醇在加热条件下反应，反应完成后，降至室温，过滤，滤液经减压干燥后，重结晶，得到中间体7-(2,2-二甲氧乙基)茶碱；

(2)在第二溶剂中，在第二催化剂存在的条件下，所述中间体7-(2,2-二甲氧乙基)茶碱与乙二醇在加热条件下进行回流反应，反应完成后，降至室温，产物经干燥、重结晶、脱色，得到多索茶碱。

步骤(1)中，茶碱和氯代乙醛缩二甲醇的投料摩尔比为1:1-1:2；

茶碱和碱的投料摩尔比为1:1-1:2；

茶碱和第一溶剂的质量比为1:4-1:10。

所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种的混合物。

所述第一催化剂为四丁基氯化铵水合物和溴化钾的混合物或者四丁基氯化铵水合物和碘化钾的混合物。

所述四丁基氯化铵水合物的用量占茶碱的摩尔分数为3-5％；

所述溴化钾的用量占茶碱的摩尔分数为0.5-3％；

所述溴化钾的用量占茶碱的摩尔分数为0.5-3％。

步骤(1)中，进行所述加热反应的温度为125℃-145℃；