[发明专利]一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法

说明书

本发明提供一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，通过将十二烷基硫酸钠、氢氧化钠溶解于水中，在低温下滴加双氧水，保温搅拌混匀，温度恒定后，滴加苯甲酰氯，滴加完毕后保温继续反应；反应完成后，减压过滤，用水淋洗至中性后得过氧化苯甲酰粗品；取过氧化苯甲酰粗品溶解于丙酮中，加热搅拌至澄清后，将其滴加至无机盐水溶液，保温搅拌，过滤，得小粒径过氧化苯甲酰。本发明通过改进结晶方法以达到最小粒径，采用水溶液作为结晶溶剂，不仅能满足药典规定的水分含量，而且制备的小粒径过氧化苯甲酰利于制剂疗效的提升。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法。

背景技术

过氧苯甲酰是一种含有过氧键的化合物，属于有机过氧化物，是一种强氧化剂，极不稳定，易燃烧。当撞击、受热、摩擦时能爆炸，加入硫酸时发生燃烧。一般工业化生产出的过氧苯甲酰为雪珠大小颗粒，直径大小为0.01～0.5cm；或食盐大小颗粒，直径大小为60～150μm。如果这类颗粒大小的过氧苯甲酰用于凝胶或乳膏剂，那么粒径大小必然存在问题，必须通过粉碎的方法将其颗粒大小粉至50μm以下，然而过氧苯甲酰在粉碎时，容易产生摩擦或升温，这样就容易发生爆炸，导致安全事故的发生。

但是，随着近年来生物医药的迅速发展，过氧苯甲酰的市场需求也在逐年增加。目前市场上，该方法所制备的过氧苯甲酰，大多厂家仅能提供过氧苯甲酰工业品，杂质多，纯度差，氯离子难以去除，达不到药用要求。虽然有相关文献报道通过反应时加入表面活性剂来解决产品结块问题，但是文献方法不能很好解决产品在大生产中结块、溢料现象，仍会出现安全风险、物料包夹，从而导致产品质量达不到药用级别。

CN201510574616.4公开一种过氧苯甲酰的合成及纯化方法，在碳酸氢铵作为碱性介质，配以十二烷基硫酸钠表面活性剂下，将苯甲酰氯与过氧化氢反应，然后进一步过滤、晒干，即完成过氧苯甲酰的合成及纯化，对于颗粒粒径大小的控制没有提出好的解决方案。专利CN201610246064.9公开一种过氧苯甲酰微粉化的化学制备方法，主要是通过将过氧苯甲酰溶解后与稀释剂进行混合，利用溶剂之间不同的物理化学性质，从而得出微粉化的过氧苯甲酰的方法，将其颗粒控制在50μm以下，但在生产过程中需要引入稀释剂，由于药典规定过氧化物的水分在20～30％之间，对于药物结晶溶剂有限定，因此该方法在实际运用过程中具有局限性。

发明内容

本发明目的提供一种小粒径且稳定性高的过氧化苯甲酰的制备方法，通过改进结晶方法以达到最小粒径，采用水溶液作为结晶溶剂，控制过氧化苯甲酰的水分含量防止分解，提供稳定性，而且制备的小粒径过氧化苯甲酰利于制剂疗效的提升。

一方面，本发明提供一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，具体步骤如下：

步骤一粗品制备：将十二烷基硫酸钠、氢氧化钠溶解于水中，在低温下滴加双氧水，保温搅拌混匀，温度恒定后，滴加苯甲酰氯，滴加完毕后保温继续反应；反应完成后，减压过滤，用水淋洗至中性后得过氧化苯甲酰粗品；

步骤二小粒径过氧化苯甲酰制备：取过氧化苯甲酰粗品溶解于丙酮中，加热搅拌至澄清后，将其滴加至无机盐水溶液，保温搅拌，过滤，得小粒径过氧化苯甲酰。

进一步地，所述小粒径过氧化苯甲酰的粒径D9010μm。

进一步地，步骤一中，所述低温是指0-5℃。

进一步地，步骤一中，所述双氧水滴加时间控制在20min内，避免反应过于激烈。

进一步地，步骤一中，所述温度恒定是指温度控制在0-5℃。

进一步地，步骤一中，所述苯甲酰氯滴加时间控制在30～35min，避免苯甲酰氯与双氧水反应过于激烈，造成温度波动过大，提高产品的纯度。

进一步地，步骤二中，所述过氧化苯甲酰和丙酮的质量比控制在1:4～8，进一步地，优选控制在1:4.5～5。