[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的联苯类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及式I所示化合物的衍生物。通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物的药物组合物；通式I化合物在制备药物中的用途。本发明对通式I化合物活性评价主要围绕抗肿瘤方面展开，分别测试了化合物对3种癌症细胞系(HL‑60、HeLa和RPMI 8226)及非癌细胞系(HL‑7702)的细胞活性和毒性。为发现一类选择性系数较大，毒性较小的，且具有更好的抑制肿瘤活性的抗肿瘤化合物具有重大的研究意义。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及新型联苯类化合物的设计合成及其医药用途。

背景技术

随着我国社会经济发展，城市化及人口老龄化进展加速，生活方式的不断改变等原因，癌症已成为严重威胁人们健康的重大慢性疾病。据统计2018年中国新发癌症4285033例，有2865174例癌症患者死亡，约占全球该年癌症发病和死亡的23.7％和30.0％。近年来科学家发现癌症患者不再局限于某个特殊的年龄段，而是逐渐趋于年轻化，同时癌症发生率也越来越高，社会对癌症的关注度也随之越来越高。

肿瘤治疗药物及其作用靶点主要分为以下几点：

(1)作用于细胞周期分子的抗癌药物细胞周期在不同阶段(G1、S、G2、M)有序进行，各种细胞周期蛋白/周期蛋白依赖性激酶(CDKS)组合在调节这一过程中至关重要。在哺乳动物细胞中，CDKS是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个家族，在20世纪70-80年代被鉴定为参与细胞周期控制的基因产物，控制细胞周期的正常进行。正常情况下，检测到DNA不可修复损伤的细胞可以杀死自己，例如通过激活肿瘤抑制因子p53，其可以直接转录激活诱导剂使其凋亡。在癌细胞中，CDKS经常失调，导致CDKS复合蛋白经常过表达，从而引发细胞异常增殖，这一过程的失调在临床也被视为癌症的标志之一。目前FDA批准的双CDK 4/6抑制剂palbociclib、ribociclib和abemaciclib已证明在治疗激素受体阳性转移性乳腺癌方面具有显著的临床活性。(2)作用于细胞信号转导分子的抗癌药物：(a)BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶抑制剂：BCR-ABL癌基因是由人类9号染色体c-ABL基因与22号染色体的BCL基因异位融合而成，其编码的融合蛋白BCL-ABL可以诱导人类白血病的发生。慢性粒细胞白血病(CML)是一种由BCL-ABL酪氨酸激酶嵌合癌蛋白引起的血液增生性肿瘤。伊马替尼是针对BCR-ABL癌蛋白的第一代抑制剂，也是FDA批准用于治疗CML的第一个BCL-ABL抑制剂，它竞争性地结合到癌蛋白的ATP结合位点，导致细胞增殖的抑制。虽然伊马替尼可以有效治疗CML，但是能产生获得性耐药性；第二代抑制剂，如达沙替尼和博舒替尼，已经被开发用于治疗伊马替尼耐药的CML。第三代抑制剂已开发出来，如波那替尼和博苏替尼等，以克服获得性耐药性。目前临床上唯一对T315I点突变BCR-ABL驱动白血病有效的抑制剂是波那替尼。(b)人表皮生长因子受体2(HER-2)抑制剂：HER-2属于受体酪氨酸激酶的ErbB家族，与多种癌症有关。位于17号染色体上的HER-2癌基因编码HER-2，HER-2蛋白常在乳腺癌亚群中过表达，HER-2基因扩增是该蛋白过表达的最常见途径。HER-2是一种膜酪氨酸激酶，当被激活时会影响细胞增殖和存活。曲妥珠单抗在1998年被FDA批准用于治疗转移性疾病。曲妥珠单抗发挥作用的确切机制尚不完全清楚，但包括抗体依赖性细胞毒性，下游信号通路中断，细胞周期进程抑制和抗血管生成作用。(c)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有胞质激酶活性的跨膜蛋白，它将重要的生长因子信号从细胞外传导到细胞内，负责细胞发育和细胞周期调节的许多方面，包括细胞增殖和生长。EGFR在20世纪70年代首次被发现，其内在激酶活性被揭示。此后不久，已经表明许多癌细胞的特征是EGFR超活化、过表达或具有信号失调的突变体。因此，EGFR已成为开发治疗多种癌症的新型治疗药物的靶标。