[发明专利]一种达比加群酯微丸组合胶囊及其制备方法

说明书

本发明公开了一种达比加群酯微丸组合胶囊及其制备方法，该胶囊包括含有活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物的含药微丸，以及含有有机酸的有机酸微丸，所述含药微丸与所述有机酸微丸的质量比为1:1~5:1，其中，按质量分数计，所述活性物质占所述含药微丸质量的1%~90%，所述有机酸占所述有机酸微丸质量的50%~100%，所述含药微丸和/或所述有机酸微丸具有隔离层；通过顶喷、干燥、筛分后包衣隔离层的工艺制备而成，该胶囊释放良好，粒径均匀，药物稳定性高。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种达比加群酯微丸组合胶囊及其制备方法。

背景技术

达比加群酯(DabigatranEtexilate)是由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国上市，2010年10月获得FDA批准，2013年2月在中国获批，是一种新型的IIa因子直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯是继华法林之后首个上市的全新非肽类直接抗凝血药物，具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。

根据已上市制剂说明书可知，本品活性成份为甲磺酸达比加群酯，化学名称为β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐。

甲磺酸达比加群酯是一种吸湿性淡黄色粉末，易溶于甲醇、乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于乙酸乙酯。固态时稳定，对光照辐射不敏感，对湿度敏感，因此需要密闭防潮保存，已减少药物分解而降低疗效。

达比加群酯是BCS II类药物，在水中溶解度较差，但膜通透性好。达比加群酯在水中的溶解度为1.8mg/mL，在pH＞5的介质中几乎不溶，在酸性介质中溶解度大幅提高，但达比加群酯在酸性溶液中不稳定。达比加群酯口服用药后绝对生物利用度为3％～7％，血药浓度最快在口服0.5～2h达峰，半衰期14～17h。

WO 03/074056中公开了一种达比加群酯口服药物组合，该组合药物制剂是多层包衣微丸，从内到外依次是有机酸丸芯材料，隔离层，活性药物层，并将微丸填充于胶囊中。有机酸丸芯材料提供酸性环境，保证当胃液pH5.0时，药物可以在有机酸的环境下溶解释放。同时，EMEA科学研究讨论发现，制得的微丸和将微丸填充在胶囊中，两者的生物利用度也不同，没有填充胶囊的微丸的生物利用度接近填充胶囊的两倍，药物不良反应增加。胶囊壳的存在使得药物释放延缓，而且相对平稳。但是胶囊制剂存在的问题是，胶囊壳厚度有所差异，胶囊壳溶解有快有慢，甚至胶囊壳在溶解过程中与微丸发生粘连，对患者疗效会有很大影响。

针对于胶囊制剂，具有很多优势，胶囊剂运输、贮存、携带、服用更方便，而且性状稳定、剂量准确、含量均匀。且国内胶囊厂家较多，各厂家生产的明胶空心胶囊尺寸、胶囊黏度和崩解时限等也存在各种差异，具有多种选择。

综合现有技术，为了提高达比加群酯的溶解速率，均在制剂中加入了有机酸为达比加群酯溶解提供了低pH的酸性环境，且将达比加群酯和有机酸制备在同一颗粒或微丸上。但达比加群酯在酸性环境中不稳定，如果在酸性环境中遇到水分，其稳定性更差。因此，在保证达比加群酯达到理想的溶出效果的前提下增强活性成分与有机酸的隔离效果，需要进一步改进。

发明内容

为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种达比加群酯微丸组合胶囊及其制备方法，通过将活性成分和有机酸分别包含在不同的两个微丸中，使活性成分与有机酸隔离更充分、药物释放更均匀。并选用合适型号的明胶空心胶囊以及合适的外加辅料比例将微丸制成胶囊剂，从而制备得到具有目标释放行为的达比加群酯微丸组合胶囊，使得微丸组合胶囊具有合适的黏度和崩解时限，释放曲线也更加稳定。