[发明专利]作为BTK抑制剂的喹喔啉酮类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及作为BTK抑制剂的喹喔啉酮类衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及式I所示化合物、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在治疗BTK相关疾病或抑制BTK蛋白激酶的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)酮类及咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)酮类衍生物，其合成方法及其作为BTK抑制剂在治疗肿瘤相关疾病及自身免疫性疾病的药物中的应用。

背景技术

肿瘤，是指机体在各种致瘤因子的作用下，局部细胞增生所形成的肿块。根据肿瘤细胞的特征及对生命体的危害程度，又可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。其中，恶性肿瘤即为人们常说的癌症。癌症在世界各国被认为是主要死亡原因和延长预期寿命的重要障碍。根据2019年世界卫生组织估算，在183个国家中有112个国家中癌症是70岁前死亡的第一或第二大主导因素，在23个国家中属于第三或第四位致死因素。

癌症是全球第二大最常见的死亡原因，也是提高预期寿命的主要障碍之一。总体上来看，癌症发生和死亡的负担在全球范围内日益增长，这也反映出了人口的增长和老龄化的日益增长，以及癌症主要风险因素的流行分布的变化，其中部分因素与社会经济的发展存在联系。

近年来新兴的靶向治疗方法，使用小分子靶向抑制剂，对肿瘤细胞进行特异性抑制，而对肿瘤组织周围的正常细胞不产生或仅产生较小的影响，与化学疗法和放射疗法相比，具有更高的安全性以及更好的耐受性，是癌症治疗的一个很有前景的方法。

B细胞受体信号通路在B细胞的发育及适应性免疫应答中有着重要作用，在不同的B细胞恶性肿瘤中的病理学中也扮演者重要角色。BCR信号级联过程中包含了几个关键的激酶，包括脾脏酪氨酸激酶(SYK)，布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)，以及磷脂酰肌醇-3-激酶。(Gu,Tang et al.2021)BTK在恶性B细胞的存活与增殖中起极为关键的作用。

BTK通常在除T细胞和浆细胞外的所有的造血细胞系统(包括B细胞和所有先天免疫细胞)中表达。在BTK的五个结构域中，PH结构域可以与磷脂酰肌醇脂质如PIP3 等结合，并且可以招募蛋白质至细胞膜上。TH结构域包含一个锌指基序，这个锌指基序对于蛋白质的稳定性和保持最佳活性有着重要作用。SH结构域与蛋白—蛋白相互作用有着密切的关系，该结构域可以与磷酸化状态的酪氨酸以及富含脯氨酸的区域结合。催化结构域的Y位点可以被TYN原癌基因或脾酪氨酸激酶(LYN)二者中的任意一者磷酸化从而引起SH3结构域中Y223位点发生自磷酸化。