[发明专利]一种基于三均嗪的三核铂配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于三均嗪的三核铂配合物及其制备方法和应用，所述基于三均嗪的三核铂配合物的结构式为：本发明针对现有的顺铂类抗肿瘤药物存在耐药性和不良反应等缺陷，提供了一种新的多核铂配合物，即基于三均嗪的三核铂配合物，其在克服传统顺铂类抗肿瘤药物的耐药性问题上具有良好前景，并且对乳腺癌细胞的增殖抑制活性显著提高，IC₅₀值可达到3.65～17.63μM，可应用于制备治疗乳腺癌药物中；并且该三核铂配合物的制备方法简单易行，反应温和，成本低，具有广阔的应用前景和经济价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于三均嗪的三核铂配合物及其制备方法和应用。

背景技术

寻找新型抗肿瘤药物是当代医学乃至人类一项重大挑战，以顺铂为代表的经典铂类抗肿瘤药物由于不良反应(如骨髓抑制、白细胞减少、耳毒性、神经毒性、肾毒性等)、抗瘤谱较窄及产生耐药性等问题，极大地限制了该类药物在临床上的应用。自上世纪90年代以来，基于对这些经典铂类药物作用机理和耐药机制的不断深入研究，为了克服现有铂类药物的缺陷，人们不再局限于经典顺铂类抗肿瘤药物的传统模式，已设计出不同于经典构效关系的多种铂类抗肿瘤配合物进行筛选，并取得了良好的效果。在这些非经典铂类抗肿瘤配合物中，多核铂配合物是其中重要的一类。

铂类抗肿瘤药物主要的作用靶点是DNA，顺铂的作用机制主要是与DNA的相邻碱基间以链内交联的方式形成加合物，影响DNA的复制，进而导致细胞的凋亡。而多核铂与DNA的加合方式与顺铂不同，大多是以链间交联或者间隔若干碱基的链内交联方式与DNA相结合，因此多核铂配合物在克服顺铂缺陷，特别是耐药性方面具有较好的前景，是新型铂类抗肿瘤药物研究的热点之一。

发明内容

本发明的目的之一在于提供了一种基于三均嗪的三核铂配合物，所述基于三均嗪的三核铂配合物的结构式为：本发明验证发现该三核铂配合物对于人乳腺癌细胞具有明显的抑制增殖活性，效果显著优于顺铂，因此具有成为治疗乳腺癌药物的潜力。

本发明的目的之二在于提供了一种药物组合物，所述药物组合物中包括上述基于三均嗪的三核铂配合物。

本发明的目的之三在于提供了上述基于三均嗪的三核铂配合物和/或上述药物组合物在制备乳腺癌细胞增殖抑制剂中的应用。

本发明的目的之四在于提供了上述基于三均嗪的三核铂配合物和/或上述药物组合物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

进一步的，所述基于三均嗪的三核铂配合物的浓度大于5μM。

本发明的目的之五在于提供了上述基于三均嗪的三核铂配合物的制备方法，所述方法包括：

(1)将水杨醛和2-氨基甲基吡啶溶解于甲醇溶液中，并在三乙胺的作用下，室温反应后，用硼氢化钠还原得到化合物(2-羟基苯基)(2-吡啶甲基)胺；

(2)将三聚氯氰溶解于四氢呋喃中，在冰水浴保护下，用N-乙基二异丙基胺调节溶液pH至7-8，然后向其中滴加步骤(1)制得的化合物(2-羟基苯基)(2-吡啶甲基)胺的四氢呋喃溶液；滴加完毕后，继续在冰水浴中反应0.5～1h，室温下再反应2～4h，后加热回流40～60h，减压蒸馏除去溶剂，然后用硅胶柱层析提纯得到三核配体；

(3)将步骤(2)制得的三核配体溶解于甲醇中，调节溶液pH至7-8，向其中加入cis-Pt(DMSO)₂Cl₂的甲醇溶液，室温反应至有浅黄色沉淀形成，过滤并洗涤沉淀后，真空干燥得到目标产品，即所述基于三均嗪的三核铂配合物。

优选地，所述2-氨基甲基吡啶和水杨醛的摩尔比为1：1.0～1.5。

优选地，所述2-氨基甲基吡啶和水杨醛的摩尔比为1：1.2。

优选地，所述三聚氯氰和(2-羟基苯基)(2-吡啶甲基)胺的摩尔比1：3～4。