[发明专利]一种用于将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物及其制备方法和应用。该偶氮高聚物以两端溴代的二溴烷烃、寡聚乙二醇、对硝基苯胺和间羟基苯甲酸为主要原料合成。此高聚物通过双乳化法可以将药物包裹形成颗粒，通过口服到达肠道，再由生活在肠道中的细菌切断偶氮键，将药物释放，从而达到治疗肠道疾病的作用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物及其制备方法和应用。

背景技术

人体内存在种类多样的微生物，肠道菌群占绝大部分。这些细菌通过分泌性质各异的酶，参与消化代谢，并且影响神经系统、免疫系统等众多人体关键功能系统。肠道菌群的失衡和微环境发生变化时，可能伴随相应肠道疾病产生，如：炎性反应性肠病、人类结直肠癌等。

研究者常用肠道菌群分泌的酶来催化分解分子，释放小分子物质如氨基水杨酸等实现消炎杀菌效果。但是小分子化合物极易被其他组织吸收，会降低靶向位点的浓度。因此，研究者利用高分子材料作为载体，通过偶氮键将氨基水杨酸交联到高分子侧链，提高靶向效率。另一类靶向运输的方法是采用肠溶性包衣材料，利用甲基丙烯酸酯等物质，合成聚酯、聚醚氨酯等pH-依赖性聚合物(水凝胶)、生物可降解性聚合物，并通过调节聚合物分子量、亲水/疏水基团比例控制药物促释放。但是这些材料中通常均包含易降解的交联基团，如酰胺键、醚-酯键等，使其在到达结肠之前部分降解从而降低运输效率。纳米药物载体近年来凭其生物相容性及生物可降解性取得了良好的发展。一方面，纳米载体能够增加药物的溶解性，改善药物的体内代谢，同时其可对多种药物进行包裹传递，保护药物免受外部条件干扰并控制其释放。纳米聚合物物理化学性质稳定，毒性小，具有良好的应用前景。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种可将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物及其制备方法和应用。以两端溴代的二溴烷烃、寡聚乙二醇、对硝基苯胺和间羟基苯甲酸为主要原料合成所述偶氮高聚物。使用转载了偶氮裂解酶质粒的大肠杆菌降解所述偶氮高聚物，使用紫外-可见分光光度计测定降解效果。用所述偶氮高聚物包裹目标药物形成纳米颗粒，再用上述大肠杆菌释放药物颗粒，使用紫外-可见分光光度计测定降解效果。

为了解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：一种用于将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物，其特征在于：该偶氮高聚物polymer-DE是以两端溴代的二溴烷烃、寡聚乙二醇、对硝基苯胺和间羟基苯甲酸为主要原料合成得到。

为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案为：包括以下步骤：

(1)将对硝基苯胺加入到水中，再加入浓盐酸，室温搅拌30分钟后，冷却至0～5℃；再加入间羟基苯甲酸的氢氧化钠溶液，继续搅拌1小时后，过滤除去水，将所得橙色固体冷冻干燥得到化合物A(5-羟基-2-((4-硝基苯基)二氮烯基)苯甲酸)；

(2)将化合物A加入到超干1,4-二氧六环中，再加入九水合硫化钠的水溶液，在95℃下搅拌5分钟。向反应液中加入水，用盐酸调节pH＝5～6，再用乙酸乙酯萃取，将得到的有机相合并后，真空除去有机溶剂后，将得到的固体用硅胶柱色谱分离，得到化合物B(2-((4-氨基苯基)二氮烯基)-5-羟基苯甲酸)；

(3)将寡聚乙二醇(OEG)溶于超干四氢呋喃(THF)中，先在0℃下搅拌10分钟，分批加氢化钠(NaH)固体，搅拌1小时后滴加溴丙炔，室温搅拌过夜。反应混合液用二氯甲烷萃取，未反应的原料大部分进入水相。收集有机相，直接投入下一步。将中间产物溶于二氯甲烷溶液中，先分批加三苯基膦(PPh₃)搅拌15分钟，分批加入四溴化碳(CBr₄)，室温搅拌过夜。通过硅胶柱分离得到化合物记为OEGBr；

(4)将产物B溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入无水碳酸钾(K₂CO₃)和OEGBr，65℃下搅拌过夜，过滤，二氯甲烷洗涤，真空除去有机溶剂，硅胶柱色谱分离得到化合物C，即化合物B的羟基和氨基上各连上一个末端为炔丙基的OEG链；