[发明专利]一种用于将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种用于将药物运输至肠道并将其释放的偶氮高聚物polymer-D＇1E＇1的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①将4-硝基苯胺加入到水中，并加入浓HCl，室温搅拌30分钟，冷却至0～5℃，并缓慢加入亚硝酸钠水溶液；将所得混合物在0～5℃下搅拌1小时，然后加入3-羟基苯甲酸的NaOH溶液；将所得悬浮液再搅拌一小时，然后将橙色沉淀物过滤并用水充分洗涤；真空冷冻干燥后，得到橙色固体化合物A

②将化合物A溶于超干1,4-二氧六环中，再加入Na₂S·9H₂O的水溶液，将得到的悬浮液在95℃下加热至回流5分钟，通过TLC分析判断转化已完成，随后，将所得混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，通过硅胶柱色谱法PE:EtOAc＝10∶1至0∶1纯化，得到黑色固体化合物B；

③将三缩四乙二醇溶于超干THF中，将该溶液在0℃下搅拌10分钟，分批加入NaH固体，搅拌1小时后滴加3-溴丙炔，室温搅拌过夜，DCM萃取，合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，将获得的液体溶于超干DCM中，并在0℃下搅拌，分批加入PPh₃，搅拌15分钟，分批加入四溴化碳，室温搅拌过夜，通过硅胶柱色谱法PE：EtOAc＝5∶1至1∶2纯化，得到化合物TEGBr

④将化合物B溶于超干DMF中，加入K₂CO₃，在氮气保护下加入TEGBr，将得到的悬浮液在65℃加热至回流12小时，然后，将反应混合物冷却至室温，过滤并用DCM洗涤，将该溶液真空浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化PE:EtOAc＝5∶1至0∶1，得到橙色液体化合物C＇

⑤将1,8-二溴辛烷溶于超干DMF溶液中，缓慢加入TMS-N₃，再加入氟化钠，在65℃下搅拌15小时，通过TLC显示反应完成，用滤纸过滤除去固体，用二氯甲烷和水萃取反应液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到化合物D＇

⑥将三缩四乙二醇溶于超干二氯甲烷中，在0℃、氮气气氛下搅拌，滴入三乙胺，最后将对甲苯磺酰氯溶在超干四氢呋喃中并滴加到上述混合溶液中，0℃下搅拌1小时后室温搅拌15小时，用二氯甲烷和水萃取反应液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到中间产物；然后将中间产物溶于超干DMF中，缓慢滴加叠氮三甲基硅烷，再加入氟化钠，在65℃下搅拌15小时，过滤除去固体物质，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相获取粗产物，通过硅胶柱色谱TLC,PE:EA＝5:1分离得到化合物E＇

⑦将化合物C＇0.7mmol，化合物E＇0.35mmol和化合物D＇0.35mmol溶解在0.5mL超干DMF中，然后加入12μL DIPEA和120μL 10mg/mL的CuIDMSO溶液，将溶液在氮气保护65℃下搅拌12小时，加入1.0mL DCM淬灭反应，将所得混合物滴加到MTBE中，大量橙色沉淀形成，离心分离，将沉淀物溶解在DCM中，并滴加到MTBE中，将得到的混合物再次离心，重复溶解和沉淀过程3次获得polymer-D＇1E＇1。