[发明专利]N-吲哚-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

N‑吲哚‑1,6‑二氢嘧啶‑4‑羧酰胺衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明创新性的采用酰胺作为连接片段的形式运用在非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计中，并合成得到了N‑吲哚‑1,6‑二氢嘧啶‑4‑羧酰胺类衍生物。采用紫外分光光度法对设计化合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试，制得的化合物表现出明显的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在急性高尿酸血症大鼠模型试验中，化合物可以显著降低血清尿酸水平，作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂具有很好的深入研究价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及N-吲哚-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

高尿酸血症是一种由于尿酸的过量生成或排泄减少造成血清中的尿酸浓度过高的代谢性疾病，2006年欧洲抗风湿病联盟年会(European League Against Rheumatism,EULAR)将血尿酸浓度高于6.6mg/dL定义为高尿酸血症。尽管高尿酸血症不是致命性疾病，但它与一系列慢性疾病有关，例如高血压，胰岛素抵抗，慢性肾功能紊乱，心血管疾病等，并且当尿酸的浓度高于6.6mg/dL时，其在身体温度低于37℃的部位可能发生结晶沉积引发痛风。在临床上，痛风的特征是关节发炎的急性发作，如果不及时治疗，会复发多个关节，这可能会发展为关节破坏，将会对生活质量造成严重影响。流行病学研究表明，痛风的发病率和患病率均逐年增加。黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)作为嘌呤向尿酸代谢途径中的关键限速酶，目前已经成为治疗高尿酸血症及痛风的重要靶点。

发明内容

本发明的目的是提供具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的N-吲哚-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺衍生物及其制备方法和其在制备抗痛风药物中的用途。

如通式I所示的N-吲哚-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物。

其中，R¹为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素或C1-C6烷基；R²为H、甲基或羟基。

具体地，本发明提供的N-吲哚-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺衍生物，其为下述化合物D1-5～Y1-2中的任一个：

D1-5：N-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D2-5：N-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D3-5：N-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D4-5：N-(3-氰基-1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D5-5：N-(3-氰基-1-异戊基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D6-5：N-(3-氰基-1-烯丙基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D7-5：N-[3-氰基-1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-吲哚-5-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D8-5：N-[3-氰基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-5-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D9-5：N-[3-氰基-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-5-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺

D10-5：N-(3-氰基-1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酰胺