[发明专利]一种羟基氧杂环烷烃衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种羟基氧杂环烷烃衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)将起始反应原料化合物与催化剂一起用溶剂配成原料液，与氧化物料分别从不同物料输送设备一起泵入连续流反应器预热模块进行预热；2)经过预热模块的物料进入混合模块，混合后的物料进入反应模块，在反应模块连续反应得到反应混合物；3)反应后，反应混合物进入产品分离模块，将反应液在冷却、或反应温度下、或在提升的温度下经过有机无机分离或经过溶剂脱除得到粗产品；粗产品经过精制得到纯品。根据本发明的方法可以简化反应流程，缩短反应时间，更高效地合成羟基氧杂环烷烃衍生物。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种羟基氧杂环烷烃衍生物的连续制备方法，特别涉及烯醇衍生物通过环氧化、分子内醇解关环连续制备羟基氧杂环烷烃衍生物的方法。

背景技术

3-羟基四氢呋喃是一种重要的医药化工中间体，在抗艾滋病药、抗癌药、降糖药等药物的生产中应用广泛。目前，3-羟基四氢呋喃主要用化学法合成，如用苹果酸(苹果酸酯、苹果酸还原产物1,2,4-丁三醇)和酒石酸(酒石酸酯)为起始原料通过酯化、还原、脱水环合合成3-羟基四氢呋喃及其手性体(S)-3-羟基四氢呋喃及(R)-3-羟基四氢呋喃(J.Am.Chem.Soc.,1958,80,364；CN101367780A，CN104478833A，J.Org.Chem.,1983,48,2767；US2011/118511)。

李勇智等报道了以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，经过还原和环化两步反应得到目标产物(S)-3-羟基四氢呋喃，反应总收率为75.2％(应用化工,2008,037,191)。Bats等报道了一种利用2-环氧乙烷基乙醇环合制备3-羟基四氢呋喃的方法，产物中同时存在大量的2-羟甲基氧杂环丁烷(Tetrahedron,1982,38,2139)，但该方法所用的原料难以制备。王剑峰等报道了用小分子催化不对称合成(S)-3-羟基四氢呋喃，以4-氯丁醛和亚硝基苯为原料，经氨氧化反应、硼氢化钠还原、分子内环合制备(安普那韦中间体的合成工艺研究[D].浙江工业大学，2011)。另外一些方法利用二氢呋喃为原料制备3-羟基四氢呋喃。以二氢呋喃为原料，通过硅氢化或者硼氢化还原方法也可制得3-羟基四氢呋喃。Brown等用手性硼催化剂实现了2,3-二氢呋喃和2,5-二氢呋喃的不对称硼氢化还原，产物3-羟基四氢呋喃的收率达到92％(J.Am.Chem.Soc.,1986,108,2049)。Hayashi等报道了以2,5-二氢呋喃为原料通过不对称硅氢化合成3-羟基四氢呋喃的方法(Tetrahedron Lett,.1993,34,2335)。目前的报道的路线方法大都存在着原料昂贵，过程复杂，或者收率不高等问题。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本公开的发明人经过多次实验发现，使用特定的原料和工艺，在特定的反应参数和反应步骤下，可以简化反应流程，缩短反应时间，并在此基础上完成了本公开。

本公开的一个目的在于提供一种具有结构的羟基氧杂环烷烃衍生物(化合物(b))的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将起始反应原料化合物(a)与催化剂一起用溶剂配成原料质量百分比浓度为5-80％的原料液，与氧化物料分别从不同物料输送设备一起泵入连续流反应器预热模块进行预热，预热温度为-10-200℃；

2)经过预热模块的物料进入混合模块，混合后的物料进入反应模块，反应模块温度为-10-220℃，在反应模块连续反应0.05-24小时得到反应混合物；

3)在反应模块反应后，反应混合物进入产品分离模块，将反应液在冷却、或反应温度下、或在提升的温度下经过有机无机分离或经过溶剂脱除得到粗产品(b)粗产品经过精制得到纯品。