[发明专利]一种溶剂沉淀型原位凝胶注射植入剂及应用

说明书

本发明主要提供了一种具有立构复合型聚乳酸晶体自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂。该植入剂主要由含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的聚合物或聚合物混合物，可与水互溶的有机溶剂组成。此原位凝胶植入剂遇水或注射进入人体内后，在溶剂交换引发的聚合物沉淀作用下，自发形成含有立构复合型聚乳酸结晶的固体植入剂。本发明涉及的原位凝胶植入剂与其他植入剂相比，具备了立构复合型聚乳酸材料的优点，其药物缓释性能、力学性能等均明显改善，可用于药物缓控释领域和组织工程领域等。

技术领域

本发明属于缓控释医药制剂和组织工程领域，具体的说是一种具有立构复合型聚乳酸结晶自组装特性的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂的制备方法，是一种由含有左旋聚乳酸链段和右旋聚乳酸链段的聚合物，以及可与水互溶的有机溶剂组成，在相转变阶段能自发形成立构复合型聚乳酸结晶的溶剂沉淀型原位凝胶植入剂。

背景技术

溶剂沉淀型原位凝胶植入剂(Solvent-removal precipitation based in situforming implant，SRP-ISFI)是将高分子聚合物溶解或溶胀于可与水互溶的适宜的有机溶剂中得到的可注射制剂。局部注射后，SRP-ISFI中有机溶剂与生理环境中的水相互交换，聚合物失去溶解介质沉淀，在注射部位原位凝固，形成半固体或固体植入剂。SRP-ISFI中使用的载体材料均为物理、化学稳定性和生物相容性较好的水不溶性生物可降解聚合物。所选高分子聚合物的水不溶性使其能够在注射的部位形成沉淀型的聚合物三维网状支架结构。目前最常用于制备SRP-ISFI的高分子聚合物包括左旋聚乳酸(l-PLA)、消旋聚乳酸(dl-PLA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。已获准用于制备注射型原位凝胶植入剂的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、甘油糖醛以及甘油缩甲醛。

SRP-ISFI是近年来缓控型药物注射剂领域的研究热点，与传统的植入剂相比，SRP-ISFI具有可用于病变部位的局部给药、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀植入时的痛苦、患者顺应性好、制备工艺相对简单等优点。目前，SRP-ISFI已经有多种制剂被美国FDA批准上市，包括(多西环素原位凝胶植入剂，用于牙周病治疗)，(醋酸亮丙瑞林原位凝胶植入剂，主要用于前列腺癌)等。此外，近年来，溶剂沉淀型原位凝胶植入剂在组织工程领域也多有应用。由于其拥有适宜的凝胶特性和可注射性，还具有良好的生物相容性和组织相容性，使得原位凝胶植入剂可用于制备组织工程支架和细胞支架。但是，现有的SRP-ISFI也存在不足之处，比如药物突释问题，大部分的SRP-ISFI药物突释问题严重，极易引发不良反应，已经成为制约其发展和应用的瓶颈问题。此外，药物缓释效果不理想，作为组织支架时力学性能不足等方面也使其应用受到了限制。

不同于传统的固体植入剂，SRP-ISFI由于液态-固态的相转变过程的存在，药物释放机制更加复杂，并且相转变过程中聚合物的沉淀结晶过程对其中所含药物的整个释放过程意义重大。聚合物本身的性能，特别是结晶度和渗透性能对SRP-ISFI相转变、药物释放、植入剂的力学性能和材料的降解在内的各个方面都有影响。一般来说，药物通过聚合物载体的释放都是经过扩散机制，聚合物结晶率越低，结构越松散，药物释放扩散越容易。因此，提高聚合物的结晶率和结晶的规整度，有助于开发缓释效果更优良的SRP-ISFI。专利发明人曾采用不同的高分子聚合物和有机溶剂对不同处方的SRP-ISFI的相转变过程进行了对比，证实了聚合物本身的性能，特别是结晶性能和渗透性能对SRP-ISFI相转变、药物释放、植入剂降解在内的各个阶段都有影响。聚合物结晶度越低，渗透性能越强，有机溶剂交换速度、相转变速度、药物突释程度及后期药物稳态释放速度越大。