[发明专利]一种R-硫辛酸的制备方法

说明书

一种R‑硫辛酸的制备方法，属于药物化学合成技术领域。包括的步骤：制备中间体‑1；制备中间体‑2；制备中间体‑3；制备中间体‑4；制备中间体‑5；制备中间体‑6；制备中间体‑7；制备成品，将得到的中间体‑7在碱性条件下进行水解反应，得到R‑硫辛酸。优点：工艺条件温和，手性中间体和终产品的光学纯度高，有利于终产品原料药的质量控制和提高；本发明的工艺路线所用试剂原料易得，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种R-硫辛酸的制备方法。

背景技术

α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、砷、汞、镉等重金属中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗II型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。

如下化学结构式所示，在α-硫辛酸的分子结构中，二硫戊环的位置3中有一个手性碳，具有旋光性，产生了两种相应的右旋(R)和左旋(S)对映异构体。研究表明，α-硫辛酸的这两种对映异构体显示出不同的生物活性和药理学性质，其中R-型生物活性远高于S-型，S-型基本无活性，但亦无毒副作用，这可能是由于在硫辛酸的代谢过程中，大量的R-型硫辛酸可透过细胞膜及线粒体膜进入细胞和线粒体中被还原成二氢硫辛酸，而S-型仅有少量进入细胞被还原。二氢硫辛酸具有比硫辛酸更强的抗氧化能力，内源性抗氧化剂的再生和氧化性损伤的修复均需通过二氢硫辛酸的形式才能实现。R-硫辛酸是人体内硫辛酸的天然形式，作为维生素类药物，疗效优于外消旋的α-硫辛酸，在治疗II型糖尿病促进骨骼肌摄取葡萄糖、减少血浆胰岛素和游离脂肪酸水平、改善胰岛素作用下的糖原合成以及葡萄糖氧化作用、增加动物血流含氧量等方面，R-硫辛酸比外消旋体α-硫辛酸更具有活性，在预防和治疗心脏病、糖尿病、肝病及老年痴呆症等疾病方面具有更广泛的前景，R-硫辛酸已经越来越多的代替、最终将全部代替消旋的α-硫辛酸，成为普遍使用的药品和营养补充品。

目前世界上制备R-硫辛酸的方法很多，但主要有三类：一是目前工业化制备R-硫辛酸的方法，以6,8-二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、环合、水解，得到外消旋体α-硫辛酸，再用拆分剂多次拆分，精制得到R-硫辛酸，这一步的收率不超过50％。虽然人们已经开发了S-硫辛酸消旋方法，但是将S型硫辛酸转化成混旋硫辛酸对实际生产条件要求比较苛刻，对设备具有腐蚀性，并且收率较低，造成生产成本昂贵；二是以6,8-二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后立体选择性成R-硫辛酸，此法工艺比较复杂，尤其不易得到纯品；三是将外消旋6,8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸，再依次用拆分剂拆分、再硫代和环合，该方法基本可以节省成本，但由于仍有约50％的S-(-)-6,8-二氯辛酸没有利用，因而成本较高。

包括上面提及的三种方法在内的已有技术中的R-硫辛酸的制备方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高而不符合绿色环保生产要求的缺憾。

鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸的制备方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的任务在于提供一种工艺条件温和、有助于降低制备成本、有利于提高产物纯度和收率以及光学纯度并且有益于体现高效绿色环保而得以满足工业化放大生产要求的R-硫辛酸的制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种R-硫辛酸的制备方法，包括如下步骤：

A)制备中间体-1，3-羟基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在缚酸剂和溶剂体系中进行威廉姆逊醚合成反应(Williamson Ether Synthesis)，得到中间体-1(式INT-1)，反应式为：