[发明专利]一种R-硫辛酸的制备方法

权利要求书

1.一种R-硫辛酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A）制备中间体-1，3-羟基丙酸甲酯与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在缚酸剂和溶剂体系中进行威廉姆逊醚合成反应，得到中间体-1；

B）制备中间体-2，将步骤A)得到的中间体-1与氢氧化锂在水、甲醇和四氢呋喃混合溶剂中进行水解反应，得到中间体-2；

C）制备中间体-3，先将由步骤B)得到的中间体-2与氯化亚砜反应而生成中间体-2酰氯，并且控制中间体-2与氯化亚砜反应的温度以及反应的时间，再将5-溴戊酸乙酯与锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷和四氢呋喃混合，反应生成锌溴羰基配位中间体，并且控制反应生成锌溴羰基配位中间体的反应温度和反应时间，接着将所述中间体-2酰氯与所述的锌溴羰基配位中间体在四(三苯基膦)钯和四氢呋喃体系中进行取代反应，得到中间体-3；

D）制备中间体-4，将由步骤C)得到的中间体-3在四丁基氟化铵和溶剂体系中进行脱保护反应，得到中间体-4；

E）制备中间体-5，将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养，离心分离，得到静息细胞，将得到的静息细胞悬浮于缓冲水溶液中，加入由步骤D)得到的中间体-4、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，进行酶催化的手性还原反应，得到中间体-5；

F）制备中间体-6，将由步骤E)得到的中间体-5与氯化试剂、催化剂及溶剂相混合，进行氯化反应，得到中间体-6；

G）制备中间体-7，将由步骤F)得到的中间体-6加入到硫化钠、硫磺、相转移催化剂和水的体系中，进行环合反应，得到中间体-7；

H）制备成品，将由步骤G)得到的中间体-7在碱性条件下进行水解反应，得到R-硫辛酸。

2.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述的3-羟基丙酸甲酯、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯、缚酸剂的投料摩尔比为1.0∶1.1~1.3∶1.3~1.8；所述的威廉姆逊醚合成反应的温度为0~35℃，反应时间为12~24h。

3.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤B）中所述的水、甲醇、四氢呋喃的体积比为1.0∶1.0∶0.5~1.0；所述的中间体-1、氢氧化锂的投料摩尔比为1.0∶2.5~5.0；所述的水解反应的温度为20~35℃，反应时间为12~24h。

4.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤C）中所述的中间体-2、氯化亚砜、5-溴戊酸乙酯、锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、四(三苯基膦)钯的投料摩尔比为1.0∶2.5~5.0∶1.0∶3.0~6.0∶1.5~2.5∶0.05~0.1∶0.05~0.1；所述控制中间体-2与氯化亚砜反应的温度以及反应的时间是将反应的温度控制为50-80℃，反应的时间控制为2-6h；所述控制反应生成锌溴羰基配位中间体的反应温度和反应时间是将反应温度和时间分别控制为40-60℃以及1-3h；所述的取代反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h。

5.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法，其特征在于步骤D）中所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的中间体-3、四丁基氟化铵的投料摩尔比为1.0∶2.0~4.5；所述的脱保护反应的温度为50~100℃，反应时间为2~6h。