[发明专利]制备2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的方法

说明书

本发明涉及制备2，3‑二氢‑2‑氧‑1H‑苯并咪唑‑1‑丁酸的方法，将1,3‑二氢‑1‑(1‑甲基乙烯基)‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下于100‑120℃脱水，完毕后加入4‑溴丁酸乙酯反应，反应结束后将反应液冷到70‑90℃，加入预热到40‑60℃的水搅拌适时分相；有机相加碱于45‑80℃，150‑200mbar环境下进行皂化反应，皂化反应结束后于40‑60℃缓慢加入盐酸，然后在90‑110℃反应2‑4小时，冷却过滤，滤饼水洗，于50‑70℃，100‑180mbar下干燥至恒重。用碳酸钾代替氢化钠,根本上消除了传统工艺安全隐患大,三废污染严重等问题,而且一锅炒使得生产工艺更简便,并使得生产成本降低；同时本发明操作简便安全工艺条件合理,反应收率高,具有较高的实施价值。

技术领域

本发明涉及化学品制备技术领域，具体是制备2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的方法。

背景技术

2,3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸，分子式：C₁₁H₁₂N₂O₃,分子量：220.22，英文名：2-oxo-1-Benzimidazolinebutyric acid，其结构如图1所示；它是一种合成齐帕特罗的化学中间体,齐帕特罗是已知的具有下列结构的肾上腺素β-2激动剂，分子结构图如图2所示；齐帕特罗的IUPAC名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂X-2-(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂卓X-2-(1H)-酮。医学上利用它们能引起拟交感神经兴奋的功能，选择性激动呼吸；

道德β-2受体时，可引起松弛支气管平滑肌，降低血管通透性，发挥平喘作用；选择性激动心肌、传导系统和窦房结的β-2受体时，可起到加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。因此被广泛应用于人类哮喘和心脏病的治疗。

合成齐帕特罗的工艺路线如图3所示，反应式中d:即2,3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸，关于此路线,目前公布的文献路线要分三步反应，具体如US4585770 EXAMPLE14中对其进行了描述：

第一步先合成化合物2,3-二氢-3-(异丙烯基)-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸乙酯，工艺路线如图4所示；

其制备方法是：化合物(I)在8倍的N,N-二甲基甲酰胺中于20℃左右加入50％氢化钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液，然后再加入4-溴丁酸乙酯，于20～25℃反应4小时，稀释到大量冰水中，乙醚提取，有机相水洗，干燥，减压浓缩，残物油状物即为目标产物(II)，收率100％。

第二步合成化合物2,3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸乙酯，工艺路线如图5所示：其制备方法是：第一步化合物(II)和乙醇于0～5℃加入浓硫酸，并于0～5℃反应5小时，完毕后用氢氧化钠中和，然后稀释在大量的冰水中，抽滤，，滤饼水洗得mp:88℃的目标产物(III)，收率81.48％。

第三步合成化合物2,3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸，工艺路线如图6所示：其制备方法是：第二部化合物(III)于乙醇-氢氧化钠溶液中回流1小时，加压浓缩乙醇，产物加入大量的冰水，用浓盐酸调PH～1,过滤产物，水洗，粗品于异丙醇中重结晶，得到mp:185℃的目标产物(IV)，收率56.3％。

该反应路线存在的缺点是一方面步骤繁多，每步的三废极多，其三步的总收率只有63.％；另一方面由于第一步中用到氢化钠，众所周知氢化钠化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃。受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸。与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸。遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强。这对工业化生产带来许多不便，劳动保护也较差，生产成本高，不适合工业化大生产。

发明内容