[发明专利]一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法。具体地，包括如下步骤：在溶剂中，在光照和光敏剂的存在下，将化合物3进行如下所示的光催化反应，从而形成化合物1；其中，所述的光敏剂选自下组：溶剂红43、罗丹明6G，或其组合。本发明通过使用光敏剂，使化合物1的收率大幅度提高，同时操作简单，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法。

背景技术

地屈孕酮(Dydrogesterone)，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产，以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(Duphaston，地屈孕酮片)和芬吗通(Femoston，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。地屈孕酮分子结构式如下：

化合物1，化学名：9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二乙二醇缩酮，是一种合成地屈孕酮的关键中间体(JOC，1952,17,1369-1374、US4464298、IN 201811020593等)，其可以经过脱保护和双键移位等步骤制备地屈孕酮，如路线1所示：

制备化合物1的方法主要是以化合物3起始物料在光的催化下，10位的甲基进行翻转，得到化合物1。如路线2所示。

目前关于化合物3通过光催化制备化合物1的方案主要分为以下几种：

1.通过设备的优化。如CN 110878112中使用其他分隔流系统，使用不参与反应的气体分隔原料；CN 112275231中使用微通道反应器等，设备要求高，成本高昂，工业化可行性不高；

2.通过光源的优化。CN 111171101中使用LED灯，CN 112194696中使用了添加铁或钙元素的汞灯等；

3.通过添加光敏剂提高光化学效果。CN 111171101中提到使用蒽醌类催化剂，9-乙酰基蒽等，收率低，加入光敏剂后收率仅为29％。

上述几种方案的问题在于光催化效率不高、收率或转化率低、使用新设备和LED等光源成本很高，工业化可行性不高。

尤其是使用LED光源，目前在LED领域300～330nm的发光波段是非常困难的，体现在：1)功率无法做大；2)成本非常高；3)灯珠很脆弱，很容易损坏，维护很困难。以上三点导致300～330nm的LED光源无法在工业大生产中使用，目前市面上也没有大生产的案例。

综上所述，本领域急需一种光催化效率高、操作简便、可工业化生产的光催化体系。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术中地屈孕酮中间体的制备存在光催化效率不高，原料的转化率低，工业化可行性不高等问题，而提供一种光催化效率高、操作简便、可工业化生产的二乙二醇缩酮化合物的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种二乙二醇缩酮化合物的制备方法，包括如下步骤：

(a)在溶剂中，在光照和光敏剂的存在下，将化合物3进行如下所示的光催化反应，从而形成化合物1：

其中，所述的光敏剂选自下组：溶剂红43、罗丹明6G，或其组合。

在另一优选例中，所述的光敏剂与化合物3的质量比为0.001～0.05:1。