[发明专利]一种天然氨基酸导向的多肽C(sp3

说明书

本发明公开了一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，方法为：在氧化剂、催化剂、添加剂以及溶剂存在的条件下，以式(III)或者式(IV)所示化合物作为修饰原料，对式(I)或式(II)化合物中的丙氨酸侧链分别进行C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰。本发明的方法能够合成一系列含荧光标记的丙氨酸的多肽衍生物、含侧链经修饰的酪氨酸的多肽衍生物、含侧链经修饰的苯丙氨酸的多肽衍生物，以及一系列含炔基修饰的丙氨酸的多肽衍生物。本发明具有无需预先引入和后续脱除导向基团，原子经济性和步态经济型高，条件温和，底物适用性范围广，不受氨基酸构型影响等优点，是一种具有较好推广前景的多肽修饰方法。

技术领域

本发明属于多肽合成后修饰领域，一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)-H键的芳基化或炔基化修饰方法。

背景技术

多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物，其相对分子质量低于10000，在细胞增殖分化、机体免疫、肿瘤病变等生理活动中起着重要作用。多肽作为一种治疗手段在调节生物体的各种细胞功能，高度特异性结合受体以及靶向蛋白质表面的能力方面也已引起了广泛关注。然而，天然肽通常具备不良药理性质的特征和缺乏结构多样性。多肽的后期功能化可以显着改善其物理和化学性质，从而增加其结构稳定性和生物活性。

天冬氨酸是蛋白质的重要组成部分，已有研究表明，很多含有天冬氨酸的多肽已被用于心脏病、肝病和高血压等常见疾病的临床治疗中。此外，含有修饰后的L-Tyr-Asp，D-Tyr-Asp，L-Phe-Asp或D-Phe-Asp多肽序列具有出色的生物学活性，如阿片类受体激动剂(Chem.Biol.DrugDes.2016,87,824-832.)、胃泌素类似物(J.Med.Chem.2020,63,4496-4505.)和主动靶向性多肽cRGD(Mol.Pharm.2014,11,1750-1761.)等均含有这些片段中的一个或多个。天冬酰胺也是许多生物活性肽中包含的常见氨基酸，具有多种生物活性，例如抗氧化剂活性，阻断脑啡肽酶活性，抑制血管紧张素转化酶活性等。值得注意的是，Phe-Asn也是某些生物活性肽的必需序列，例如新型血管紧张素转化酶抑制肽(J.Funct.Foods.2017,28,48-58.)、抗癌肽(J.Agric.Food Chem.2013,61,11442-11446.)和刺鼠相关肽AGRP(Biochemistry,1999,38,897-904.)中均含有Phe-Asn序列。基于以上这些有生物活性的蛋白质，寻求一种快速绿色高效的Tyr-Asp、Phe-Asp、Phe-Asn多肽序列的合成方法具有重要意义。

而以往的涉及多肽修饰方法都是在外源导向基团的辅助下完成的，例如，Ackermann课题组以三氮唑为导向基团实现了含三氮唑多肽类化合物的氮端丙氨酸C(sp³)-H键的芳基化(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,10554-10558.)。但是这些外源性导向基团的引入和去除违背反应原子经济性和步骤经济性原则。随着绿色化学的发展，科学家们不断探索能否将内源性导向基团应用到肽类化合物的后期修饰中。如：2014年，余金权课题组报告了使用天然N,O-或N,N-双齿配位的钯催化肽的C(sp³)-H芳基化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,5858-5862.)。这极大地鼓励了我们继续利用天然氨基酸的侧链作为多肽后期功能化的导向基团，因此开发新型的内源性导向基团，通过C(sp³)-H活化高选择性地进行多肽芳基化和炔基化修饰，具有重要的研究价值和应用前景。

发明内容