[发明专利]一种天然氨基酸导向的多肽C(sp3

权利要求书

1.一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，其特征在于以天冬氨酸或天冬酰胺的主体结构作为内源性导向基团，该内源性导向基团的氮端连接D-丙氨酸或L-丙氨酸，分别形成如式(I)或式(II)所示的多肽化合物；在氧化剂、催化剂、添加剂以及溶剂存在的条件下，以式(III)或者式(IV)所示化合物作为修饰原料，对式(I)或式(II)所示的多肽化合物中的丙氨酸侧链分别进行C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰，获得含有与天冬氨酸或天冬酰胺相连的丙氨酸侧链经芳基化或炔基化修饰的多肽；

其中：

X为卤素，表示氟、氯、溴或碘；

R¹＝OH或NH₂；

Ar_x为苯酚类化合物、芳香环类化合物、杂环类化合物或芳香环类荧光标记物；

R²为三异丙基甲硅烷基、叔丁基(环己氧基)二甲基硅烷基、叔丁基((4,4-二氟环己基)氧基二甲基硅烷基、叔丁基(环庚氧基)二甲基硅烷基、叔丁基(环辛氧基)二甲基硅烷基中的一种；

AAn为-OH，或者是甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或两种以上连接的多肽。

2.如权利要求1所述的一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，其特征在于以式(III)或者式(IV)所示化合物作为修饰原料，以式(I)或式(II)所示的多肽化合物为底物，将它们加入干燥洁净的史莱克管中，再加入溶剂，催化剂、氧化剂和添加剂，加热搅拌反应一段时间，待反应结束后，将反应冷却至室温，再加入乙酸乙酯稀释，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物；其中，所述催化剂为过渡金属催化剂。

3.如权利要求2所述的一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，其特征在于所述溶剂选自以下一种或多种：水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂、其它类极性溶剂；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、丙二醇、丙三醇、叔丁醇、叔戊醇中的至少一种，芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的至少一种，卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的至少一种，其它类极性溶剂选自四氢呋喃、DMF、DMSO、乙腈、1,4-二氧六环中的至少一种。

4.如权利要求3所述的一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，其特征在于所述溶剂选自叔戊醇、甲苯、乙腈中的一种或多种。

5.如权利要求2所述的一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，其特征在于过渡金属催化剂为零价钯催化剂、二价钯催化剂或四价钯催化剂中的至少一种，其选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三叔丁基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、双(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2(3H)-亚基](3-氯-1-吡啶基)氯化钯、1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯中的至少一种，优选为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯中的一种或多种。

6.如权利要求2所述的一种天然氨基酸导向的多肽C(sp³)–H键的芳基化或炔基化修饰方法，其特征在于所述氧化剂为银盐类氧化剂或铜盐类氧化剂中的至少一种，其选自碳酸银、醋酸银、硝酸银、硫酸银、氧化银、四氟硼酸银、三氟乙酸银、氟化银、氯化银、溴化银、碘化银、醋酸铜、一水合醋酸铜、三氟甲磺酸铜中的至少一种，优选为醋酸银、四氟硼酸银、三氟乙酸银中的一种或多种。