[发明专利]一种PARP抑制剂中间体制备的物料组合体系

说明书

本发明涉及一种PARP抑制剂，特别是Pamiparib的中间体(R)‑2‑(1‑(2‑(叔丁基氧基)‑2‑氧代乙基)‑2‑甲基吡咯烷‑2基)‑6‑氟‑1‑甲苯磺酰基‑1H‑吲哚‑4‑羧酸甲酯的制备过程中的物料组合体系，所述物料组合体系在使用钯(Pd)催化剂和碘化亚铜(Cul)的情况下进行，所述的钯催化剂至少包含Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种。所述物料组合体系可提高原料的转化率并获得高手性纯度的产物，所述的物料组合体系生产稳定，重复性好，产率较高，在工业大生产中节约了生产成本。

技术领域

本发明公开了一种PARP抑制剂中间体制备的物料组合体系，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯制备的物料组合体系。

背景技术

WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮大规模合成的制备方法，其中，是Pamiparib制备过程中的重要中间体。在WO2017/032289A1所公开的大规模合成工艺中，(BG-5)与(BG-10)在Pd(Ph₃)₂Cl₂和Cul的催化下生成该中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)，然而当使用Pd(Ph₃)₂Cl₂和Cul作为催化剂，会有大量BG-10不能完成转化，从而导致纯化困难和收率不高。

本发明发明人经过大量的创造性摸索，发现使用Pd(dppf)Cl₂和亚铜盐作为催化剂，解决了转化率低的问题，反应可以在36小时内完成，BG-10仅剩余约0.3％，大大提高了BG-10的转化率。

然而在使用[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)和亚铜盐作为催化剂时，BG-10会在反应过程中发生部分消旋，得到的产品中控手性纯度只有90％左右。需要在后续步骤进行额外的化学拆分操作以达到下游原料药所需要的手性纯度(不低于98.5％)，这导致生产成本增加和物料损失。在此基础上，通过对多种催化剂和催化体系的筛选，本发明发明人更敏锐地发现当将1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dtbpf)Cl₂)和亚铜盐作为催化剂，除了能保证BG-10较高的反应转化率外，反应液中控显示手性纯度约99.0％。经过后处理和结晶纯化，可以得到HPLC纯度大于99.0％，手性纯度大于99.0％的产品，且产率范围在65-85％之间。

发明内容

本发明涉及一种PARP抑制剂中间体，特别是pamiparib的中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即BG-11)制备的物料组合体系，所述物料组合体系的使用方法包含以下步骤：

将BG-10与BG-5在有机溶剂中反应获得BG-11；

所述反应在使用钯(Pd)催化剂和亚铜盐的情况下进行，