[发明专利]一种雷芬那辛的制备方法

说明书

本发明公开了一种雷芬那辛的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅱ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅲ所示化合物；(2)式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠溶液经水解反应得到式Ⅳ所示化合物；(3)式Ⅳ所示化合物与式V所示化合物和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑经缩合反应得到式VI所示化合物；(4)式VI所示化合物与盐酸溶液经酸水解反应得到式Ⅶ所示化合物；(5)式Ⅶ所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅷ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅸ所示雷芬那辛。本发明所提供的方法缩短了合成路线，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全等优点。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种雷芬那辛的制备方法。

背景技术

Theravance生物制药公司与美国Mylan制药公司联合开发雷芬那辛，2017年11月13日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年11月9日获准上市。雷芬那辛是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体M1-M5的亚型具有相似的亲和力，通过抑制气道平滑肌上的M3受体使支气管扩张而显示出药理作用，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。

目前，雷芬那辛的合成路线主要有以下两种。

原研同族专利CN1930125A合成路线为：以联苯基-2-异氰酸酯与4-羟基-N-苄基哌啶为起始原料，经缩合、钯碳脱苄基生成联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯，然后经过还原氨化、钯碳脱苄基、缩合，最后与异哌啶甲酰胺经过还原氨化反应得到雷芬那辛。该路线制备过程采用高压氢化脱苄基，属于高危反应，不利于放大生产；同时起始物料联苯基-2-异氰酸酯含有基因毒警示结构，需要单独进行基因毒杂质研究。此路线总摩尔收率约45％。合成如路线1所示：

路线1

美国专利US2012/0016130A1中公布了一条合成工艺路线，该路线是以该路线以联苯基-2-异氰酸酯与4-羟基-N-苄基哌啶为起始原料，经缩合、钯碳脱苄基生成联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯，然后经过还原氨化、钯碳脱苄氧羰基、缩合，最后与异哌啶甲酰胺经过还原氨化反应得到雷芬那辛。该路线制备过程采用高压氢化脱苄氧羰基，属于高危反应，不利于放大生产；同时起始物料联苯基-2-异氰酸酯含有基因毒警示结构，需要单独进行基因毒杂质研究。此路线总收率约40％。合成如路线2所示：

路线2

这两篇专利报道的合成路线除保护基有改变外，路线均大同小异，合成过程中大多用到剧毒试剂、Pd/C加氢高危高压反应等缺点。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种雷芬那辛的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种雷芬那辛的制备方法，包括如下步骤：

(1)式I所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅱ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅲ所示化合物；

(2)式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠溶液经水解反应得到式Ⅳ所示化合物；

(3)式Ⅳ所示化合物与式V所示化合物和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)经缩合反应得到式VI所示化合物；

(4)式VI所示化合物与盐酸溶液经酸水解反应得到式Ⅶ所示化合物；

(5)式Ⅶ所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅷ所示化合物经还原胺化反应得到式Ⅸ所示雷芬那辛；

步骤(1)中，所述还原胺化反应为式I所示对甲酰基苯甲酸甲酯与式Ⅱ所示化合物进行第一反应，再加入三乙酰氧基硼氢化钠进行第二反应。