[发明专利]一种噁拉戈利氮氧化杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种新的噁拉戈利钠的氮氧杂质。该化合物1的发现，更利于噁拉戈利钠氧化杂质的检出，进而控制噁拉戈利钠的产品质量。同时，本发明还提供了该有关物质的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。

背景技术

噁拉戈利钠(elagolixsodium)，化学名：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠。一种口服的非肽小分子促进腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。该产品由艾伯维与合作伙伴神经分泌生物科学公司联合研发。艾伯维于2017年9月向FDA提交了该药的NDA，并获得的了FDA优先审批资格，于2018年7月23日经FDA批准上市，用于治疗因子宫内膜移位症，商品名为orilissa，该药是目前唯一一个口服治疗子宫内膜异位症的药物。

在噁拉戈利钠制备、贮存过程中，已经发现了多个杂质化合物，例如中国专利申请202010462240.9，其发现了三个杂质化合物(参见其背景技术)：

WO2020023459中还公开了氧化杂质vi等：

除了目前已经报道的噁拉戈利钠杂质以外，可能还存在其他有关物质，对药物的安全性、药效等都可能带来影响。

发明内容

发明人在模拟药物的氧化过程时，意外的发现了与现有氧化杂质结构相似的新杂质(即化合物1)，这种新杂质仅仅存在极细微结构的差异，非常容易被忽略。

基于上述发现，本发明具体提供了一种噁拉戈利钠的杂质，其化学结构如下：

该化合物1的发现，更利于噁拉戈利钠氧化杂质的检出，进而控制噁拉戈利钠的产品质量。

在知晓化合物1存在之后，发明人对噁拉戈利钠成品质量进行监测，也发现成品在经打浆、真空干燥的过程、放置降解过程中，会有化合物1产生，尤其在干燥过程中会有明显增长。因此研究、控制化合物1具有非常重要的价值与意义。

本发明还提供了化合物1的制备方法，它包括如下内容：

以R-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-1-苯乙基)氨基)正丁酸钠为原料，在20～30％双氧水、非质子溶剂在下，反应得到化合物1。

本发明研究发现，特定的双氧水质量分数以及与水不互溶的非质子溶剂存在条件下，就能够反应生成本发明所述的化合物1，若缺少其中一个条件，便无法获得该化合物。

所述与水不互溶的非质子溶剂，进一步选自与水不互溶的醚类。

本发明中所述醚，通式为R-O-R'，R和R’可以相同，也可以不同，例如可以选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、甲基乙基醚、二甲基醚；本发明中所述醚进一步选自异丙醚。本发明中，为了进一步促进反应，还可以加入催化剂。所述催化剂至少选有钠型阳离子交换树脂。

其中，所述催化剂还包括有机酸。例如，所述有机酸可以选自冰醋酸、酒石酸。

本发明反应温度可以选自15～40℃，例如可以在15～25℃、30～40℃、20～30℃等。更具体地，可以在15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40℃等。

本发明反应后可以通过常规的纯化方式将化合物1制备成具有纯度需求的终产物。例如使用萃取、层析等方法。