[发明专利]醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的X‑射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7、7.3、7.6、13.6、14.0、15.0、17.1、17.9、18.5、19.5、24.9度处具有特征峰。本发明的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶相比于现有技术的醋酸阿比特龙，在药物溶解度、溶出性能、药物体内吸收等方面均得到了显著改善。

技术领域

本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，尤其涉及醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。

背景技术

醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)的化学名为：17-(3-吡啶)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯((3β)-17-(3-pyridiny)androsta-5,16-dien-3-ol acetate)，其化学结构式如下：

醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17,20裂解酶，减少睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素的产生。但由于醋酸阿比特龙水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。

药物共晶是指药物活性成分(API，active pharmaceutical ingredient)分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。

药物共晶与多晶型或盐等其他固体形式相比，具有更大的优势。与多晶型相比，药物的不同晶型的溶解度差异通常不会超过2倍，而共晶的溶解度变化可达几十倍。与盐相比，成盐要求化合物至少有一个离子化中心，而药物共晶中的各个组分可以是中性分子，将可形成共晶的分子范围扩大许多，可以是食品添加剂，防腐剂，辅料，维生素，矿物质，氨基酸等，甚至可以是其他API，为缺乏可电离官能团分子提供了多样化的固体形态。

迄今为止，US 10045998B2报道了醋酸阿比特龙与己二酸、柠檬酸、D,L-苹果酸、顺丁烯二酸、4-羟基苯甲酸甲酯、糖精、L-酒石酸、香草酸的共晶和盐，相较于醋酸阿比特龙本身，在酸性介质中溶解度有一定的提高，但其并未进行药代动力学实验证明已有的共晶或盐在药物吸收上有提高。

然而，在本领域中仍需要提供一种溶解度可以得到更大提高且生物利用度也提高的醋酸阿比特龙的药用形式。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种醋酸阿比特龙溶解度好，固有溶出速率快，生物利用度高的醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶、其制备方法、药物组合物及其应用。

为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶，其中醋酸阿比特龙与反式乌头酸的摩尔比为2:1，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.7、7.3、7.6、13.6、14.0、15.0、17.1、17.9、18.5、19.5、24.9度处具有特征峰，误差为±0.2度。

在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

在具体实施方式中，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶的差示扫描量热分析图谱在139±2℃有特征熔融峰，优选地，所述醋酸阿比特龙与反式乌头酸的共晶具有基本上如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图。