[发明专利]一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸的合成方法，属于氨基酸制备技术领域。以五氟苯酚‑(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为反应物，在手性PPY氮氧3催化下动态动力学拆分反应得到化合物4，随后Pd/C催化氢化脱苄得到L‑叔亮氨酸和L‑环已基丙氨酸。本发明中利用手性PPY氮氧催化剂中吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分。该方法具有收率良好，对映选择性高等优势，得到的产品ee可达99.5％以上，为手性氨基酸的合成提供了新路径。

技术领域

本发明涉及一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，属于氨基酸制备技术领域。

背景技术

L-叔亮氨酸(CAS:20859-02-3)及L-环己基丙氨酸(CAS:27527-05-5)，可用作营养强化剂、动物饲料添加剂及药物的合成。它们均是非蛋白原，非天然的手性氨基酸，其来源主要通过化学合成，是氨基酸衍生物，如L-叔亮氨酸中，由于叔丁基空间位阻较大，其衍生物在不对称合成中作为诱导不对称的模板。

非天然氨基酸在改善其化学性质方面也将发挥关键作用。L-叔亮氨酸及L-环己基丙氨酸是多种抗癌药物及二肽甜味的原料。

然而之前大多合成L-叔亮氨酸及L-环己基丙氨酸的报道是通过Strecker氨基酸合成法，随后酶拆分而制备。

因此，发展有效的动力学手性诱导的合成方法来制备具有重要的研究意义。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明以五氟苯酚-(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为反应物，在手性PPY氮氧3催化下动态动力学拆分反应得到化合物4，随后Pd/C催化氢化脱苄得到L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸。本发明中利用手性PPY氮氧催化剂中吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分。该方法具有收率良好，对映选择性高等优势，得到的产品ee可达99.5％以上，为手性氨基酸的合成提供了新路径。

本发明所述一种L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：

第一步：以五氟苯酚-(二苄氨)酯1和二苯甲醇2为原料，在手性催化剂3和无机碱存在下，有机溶剂中低温反应，经后处理得到化合物4；

第二步：将化合物4与有机溶剂混合，钯碳催化氢化得到L-叔亮氨酸和L-环已基丙氨酸。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自三氟甲苯/二氯乙烷的混合溶剂，其体积比例为1：1。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述低温为-20℃～0℃。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述无机碱选自叔丁醇钾或叔戊醇钠，优选自20％叔丁醇钾/四氢呋喃溶液或40％叔戊醇钠/甲苯溶液。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述化合物1、化合物2、手性催化剂与无机碱摩尔比为1：1.3-1.2：0.1-0.05：1.4-1.3。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自甲醇或异丙醇，Pd/C选自5％或10％Pd/C。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，Pd/C用量为原料重量的5-20％，加氢压力选自0.1-0.5Mpa。

本发明所述五氟苯酚-(二苄氨)酯1合成方法如下：

在低温下，将叔丁基溴化镁或环已基甲基溴化镁滴加到含草酸双(五氟苯基)酯的四氢呋喃溶液中反应，盐酸淬灭，浓缩得到油状物。随后说二苄胺和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到五氟苯基2-(二苄氨基)-3,3-二甲基丁酸或五氟苯基3-环己基-2-(二苄氨基)丙酸酯。

进一步地，在上述技术方案中，所述低温为-40℃～-50℃。