[发明专利]一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑脂肪胺甲基咪唑并[1,2‑α]吡啶化合物的合成方法，该方法是将2‑氨基吡啶、α‑溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷一锅反应，即得3‑脂肪胺甲基咪唑并[1,2‑α]吡啶化合物。该方法具有反应条件温和、无需额外添加金属类催化剂、氧化剂及碱添加剂等、原子利用率高、目标产物收率高、对环境友好等优点，有利于工业化生产应用。

技术领域

本发明涉及一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，特别涉及一种2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷四组分一锅合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的方法，属于杂环化合物合成技术领域。

背景技术

咪唑并[1,2-α]吡啶是一种重要的结构骨架，广泛应用于材料科学、农用药物和制药工业等领域。官能化的咪唑并[1,2-α]吡啶展现出良好的生物活性，如具有抗真菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗惊厥、抗癫痫、抗结核、抗溃疡、退热等多种药理活性，还可用于治疗丙型肝炎与艾滋病毒，并在神经学、病毒学等领域发挥着重要作用。很多上市药物就是基于咪唑并[1,2-α]吡啶核心骨架开发的，如药物分子阿吡坦、奥普力农等。

胺甲基是重要的活性官能团，相关研究表明在氮杂环化合物的骨架上引入胺甲基官能团有可能使化合物得到新的理化性质。3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶是一种重要的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物，具有特殊的药理活性，是多种药物分子的核心骨架,如药物分子奈可吡旦、沙立吡旦、阿吡坦、唑吡坦等。因此3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的合成吸引了合成化学家、药学化学家的广泛关注。在过去几年里一系列的3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶合成方法被报道出来。

2015年，印度的Anil Kumar和美国的Brenton DeBoef报道了一种通过醋酸钒催化氧化咪唑并[1,2-α]吡啶与吗啉氮氧化物(5倍化学摩尔量)在120℃的二氧六环溶液中发生氧化偶联反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法，反应中吗啉氮氧化物既作为脂肪胺基源又作为氧化剂(反应式1，Org.Lett.,2015,17,5208-5211)。同年，印度的AlakanandaHajra发展了通过碘苯二乙酸促进的咪唑并[1,2-α]吡啶与吗啉(2倍化学摩尔量)的氧化偶联反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式2，Org.Lett.,2017,19,3751-3754)。

2018年印度的Anil Kumar报道了咪唑并[1,2-α]吡啶、叔丁基过氧化氢(3倍化学摩尔量)和2-氨基吡啶(1.25倍化学摩尔量)在120℃的DMSO溶剂中发生三组份反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式3，Org.Biomol.Chem.,2018,16,8620-8628)。2019年，美国Brendan Frett的Hong-yu Li发展了咪唑并[1,2-α]吡啶、乙醛酸(1.25倍化学摩尔量)和吗啉(1.25倍化学摩尔量)在90℃的DMF溶剂中发生三组份反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式4，Eur.J.Org.Chem.,2019,770-777)。郑州大学的宋冰和朱新举教授报道了高锰酸钾和过氧化二叔丁基作为氧化剂，叔丁醇钠作为无机碱添加剂，咪唑并[1,2-α]吡啶、甲醇和脂肪胺类化合物(2倍化学摩尔量)在130℃的甲醇和六氟异丙醇混合溶剂中发生三组份反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式5，Org.Biomol.Chem.,2019,17,4869-4878)。

现有技术中报道的这些方法几乎都需要在高温条件进行，且需使用过量的反应物、额外的添加催化剂、氧化剂等添加剂，不仅原子利用率低，反应效率低，而且导致底物官能团兼容性差、产物分离难度大，反应成本相对较高。

发明内容