[发明专利]嘧啶二酮类化合物作为微粒体前列腺素E2

说明书

本申请涉及生物医药技术领域，提供了一种嘧啶二酮类化合物作为微粒体前列腺素E₂合酶抑制剂的应用，其中，微粒体前列腺素E₂合酶抑制剂为嘧啶二酮类化合物，且所述嘧啶二酮类化合物为为2‑{[((3‑氯苯基)甲基]硫烷基}‑5‑(3,4‑二羟基苯基)‑3H，4H，5H，6H，7H，8H‑吡啶基[2,3‑d]嘧啶‑4,7‑二酮(简称CLOS)，其通过显著地降低PGE₂的生成，并抑制了mPGES‑1蛋白的活性，进而调控mPGES‑1蛋白表达以抑制PGE₂产生而体现抗炎活性；同时，CLOS对COX‑1、COX‑2无明显的影响，因此，CLOS可用于炎症的治疗，同时不会引起心血管疾病的副作用，效果佳。

技术领域

本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及一种嘧啶二酮类化合物作为微粒体前列腺素E₂合酶抑制剂的应用。

背景技术

炎症是基体组织对外界刺激如病原体、细胞损伤，或者其他刺激性物质做出的一种复杂的生物防御性反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，过渡的炎症会引起基体组织器官的损伤，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。更严重时会诱发机体出现多器官功能衰竭而死亡，因此，过渡的验证需要提供合适的药物进行控制。

目前，针对炎症采用的抗炎药，大部分是用于治疗组织受到损伤后所发生的反应的炎症，其中，抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，另一类是非甾体抗炎药即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林等。主要使用的是非甾体抗炎药，非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥抗炎作用，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。

然而，大部分的非甾体抗炎药虽然具有一定的治疗效果，但其副作用也较为明显。由于非甾体抗炎药大多为有机酸，与血浆蛋白有高度结合力，从而增加药物在炎症部位的浓度而发挥作用。多数病人对NSAID均能耐受。但几乎无一种NSAID是安全的，主要毒性反应除胃肠道和肾脏方面外，尚有心血管系统、中枢神经系统、血液系统、皮肤和肝脏等副作用。轻度的副作用表现为过敏反应，如风疹、过敏性鼻炎、哮喘；而重度的副作用表现为可能导致神志恍惚、精神忧郁，影响血小板的凝集，导致转氨酶水平升高等情况。因此，由于目前使用非甾体抗炎药会造成不少不良反应，影响了抗炎症药物的广泛使用。

微粒体前列腺素E₂合酶1(mPGES-1)被认为是一个新的抗炎治疗的靶标，其控制前列腺素E₂(PGE₂，一种主要的会导致炎症及癌症的炎性细胞因子)的合成。因此，mPGES-1抑制剂目前被认为是一种新型的抗炎药物，其通过抑制PGE₂的合成来表现其抗炎的作用。此外，mPGES-1抑制剂对于环氧合酶2(COX-2)的表达基本无影响，因此，不同于传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)，mPGES-1抑制剂所可能产生的有关心血管疾病的不良反应较少。

在此，本申请旨在解决现有技术中部分抗炎药物会产生有关心血管疾病等不良反应的问题，提出一种新型的可开发为抗炎药物的化合物。

发明内容

本申请的目的在于提供一种嘧啶二酮类化合物作为微粒体前列腺素E₂合酶抑制剂的应用，旨在解决现有技术中部分非甾体抗炎药会产生有关心血管疾病的副作用的问题。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：